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解读SOLO-3:目前唯一证明PARP抑制剂单药治疗卵巢癌疗效的Ⅲ期临床研究—抗癌管家

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发表时间:2019-07-12 09:51作者:抗癌管家

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卵巢癌是严重威胁女性健康的一类恶性疾病,大多数患者对铂类化疗敏感,经过多线化疗后的卵巢癌对铂类敏感度明显下降甚至耐药,一直是卵巢癌治疗中的难点,因此有研究在探索非铂类化疗乃至新药对这类患者的疗效。SOLO3 Ⅲ期研究就是将PARP抑制剂单药奥拉帕利与化疗进行对比,评估其在gBRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者中的疗效,刚刚结束的2019 ASCO年会上以口头摘要的形式汇报了该研究的结果。这是第一项证明PARP抑制剂单药治疗卵巢癌有效性的III期临床研究。

背景

随机Ⅱ期研究Study 12中,奥拉帕利用于gBRCA突变的部分铂敏感(无铂间期6~12个月)或铂耐药的复发性卵巢癌患者较脂质体多柔比星(PLD)抗肿瘤活性更好,且耐受性良好。而另一项针对2项Ⅰ期研究(Study 2和Study 24)和4项Ⅱ期研究(Study 9、Study 12、Study 20和Study 42)所做的汇总分析中,百度 抗癌管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。奥拉帕利(400 mg bid,胶囊)用于既往接受过≥3线化疗的gBRCA突变卵巢癌患者获得了31%的客观缓解率和7.8个月的疾病缓解时间,基于该研究,FDA批准奥拉帕利用于既往接受过≥3线化疗的gBRCA突变晚期卵巢癌患者的治疗。

SOLO3是一项验证性的Ⅲ期研究,旨在既往接受过≥2线铂类化疗的gBRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者中,评估奥拉帕利(300 mg bid,片剂)对比医生选择的非铂类化疗的疗效。

方法

该研究纳入gBRCA突变的铂敏感复发性高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、原发性腹膜癌和/或输卵管癌患者,先前接受过≥2线铂类化疗。患者按2∶1随机分配接受奥拉帕利片剂 (300 mg bid)或化疗,化疗方案由医生决定,包括紫杉醇(80 mg/m2,d1、d8、d15、d22,q4w)、托泊替康(4 mg/m2 d1、d8、d15,q4w)、吉西他滨(1000 mg/m2,d1、d8、d15,q4w)或PLD(50 mg/m2,d1,q4w),治疗直至疾病进展。分层因素包括:医生选择的化疗方案、既往的治疗线数(2~3 vs ≥4)和无铂间期(6~12个月 vs >12个月)。主要终点为独立评估委员会(BICR)评估的客观缓解率(ORR)。次要研究终点包括无进展生存(PFS)、健康相关生活质量(HRQoL)和安全性。

结果

研究共入组266例gBRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者,随机分配接受研究药物治疗,奥拉帕利组178例;医生选择的化疗组88例。223例(84%)患者基线时由BICR评估具有可测量病灶(奥拉帕利组151例;医生选择化疗组72例)。至2018年10月10日数据截止时,奥拉帕利组有43例(24%)患者仍在接受研究治疗,而化疗组仅1例(1%)。两组的基线患者特征如BRCA1和BRCA2突变比例、无铂间期、既往化疗线数、组织类型、ECOG体力状态和化疗方案的分配基本均衡。

至数据截止时,在基线具有可测量病灶的患者中,两组由BICR评估的ORR奥拉帕利组(n=151)显著优于化疗组(n=72),在全体患者中分别为72%和51%(OR 2.53,P=0.002);既往接受过2线化疗的患者中,分别为85%和62%(OR 3.44);既往接受过≥3线化疗的患者中,分别为59%和39%(OR 2.21)(图1)。

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图1. 两组由BICR评估的ORR结果

意向性治疗人群中,BICR评估的中位PFS在奥拉帕利组(n=178)和化疗组(n=88)分别为 13.4个月和9.2 个月(HR 0.62,P=0.013);研究者评估的中位PFS分别为13.2个月和8.5个月(HR 0.49,P<0.001)(图2)。均以奥拉帕利组显著更优。

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图2. 两组的PFS结果

安全性方面,最常见的严重不良事件在奥拉帕利组为贫血(3%),化疗组为恶心,严重不良事件发生率分别为24%和18%,因不良事件导致治疗终止的发生率分别为7%和20%,奥拉帕利组的耐受性明显优于化疗组。

结论

SOLO3是第一项在gBRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者中比较PARP抑制剂与非铂化疗的Ⅲ期随机研究,奥拉帕利相比于非铂化疗,无论是ORR还是PFS,都取得了显著的、有临床意义的改善,奥拉帕利和化疗的耐受性与既往报道的安全性数据一致,值得指出的是,化疗组因不良事件终止治疗的比例几乎是奥拉帕利组的3倍。对于先前经过多线治疗的铂敏感复发gBRCA突变患者,奥拉帕利的疗效得到进一步的确证。


专家点评

               
吴小华
教授

复旦大学肿瘤医院妇瘤科教授、博导

科主任、妇科肿瘤综合治疗首席专家

中国抗癌协会妇科肿瘤专委会候任主委

IGCS国际委员会委员

SGO教育委员会委员

CSCO理事

中华医学会妇科肿瘤专委会常委

美国西北大学Prentice妇产科医院客座教授

SOLO3是一项让我们充满期待的研究,在此之前,几个已上市的PARP抑制剂的Ⅲ期研究都聚焦在含铂化疗后的维持治疗,虽然均有Ⅱ期临床研究证明单药治疗对后线卵巢癌患者的有效性 ,但基本都不是随机对照研究,而且尚没有明确数据证明PARP抑制剂单药治疗的疗效优于化疗方案。因此,SOLO3是第一项证明PARP抑制剂单药治疗优于化疗的大型Ⅲ期随机对照临床研究。

SOLO3的研究背景和目标

该研究公布之后,引起广泛关注,一方面因为疗效很好,另一方面也因为对照组为非铂化疗,由此引来一些争议。据ASCO现场Penson教授(SOLO3 PI)接受采访时介绍,SOLO3研究是因为Study12和Study 42等研究显示奥拉帕利单药治疗后线卵巢癌患者的疗效后,FDA批准其用于携带gBRCA突变的≥3线化疗后的卵巢癌患者单药治疗的适应证,因此所要求做的承诺性研究,旨在进一步证明奥拉帕利单药治疗后线卵巢癌的疗效。Study 12入组的患者是部分铂敏感或铂耐药的后线复发患者,奥拉帕利对比PLD的疗效;Study 42入组的患者则是不合适铂类化疗或铂耐药的后线复发患者,包括铂过敏、铂耐药和铂抵抗。基于这样的一些背景,SOLO3选择了非铂化疗作为对照组。

据Penson教授介绍,事实上在SOLO3研究入组患者时,出于保护患者利益的目的,研究者对患者进行了获益评估,对于明显会更受益于含铂化疗的患者是被排除的。具体的信息,也许等相关全文发表后可以看到。但从最终入组的患者来看,可以发现,SOLO3中入组的患者其实2/3都是部分铂敏感的患者,这部分患者对铂化疗的有效性相对较差。

从这些信息可以看出,SOLO3的研究目的并不是评估奥拉帕利取代含铂化疗治疗后线铂敏感复发卵巢癌,而是证明其相对于非铂化疗的单药治疗疗效。研究的意义在于为一些对铂化疗不耐受(如铂过敏)或铂化疗获益有限(如部分铂敏感)的患者提供一个新的选择,并且这个选择的疗效也相当不错。

如何看待SOLO3中奥拉帕利的疗效

当我们看SOLO3的疗效数据时,仍然是非常惊艳的。≥3线的患者,奥拉帕利组整体ORR能够达到72%,对3线治疗甚至达到85%,而中位PFS也达到13.4个月。从既往数据看,部分铂敏感复发患者对含铂化疗的ORR在30%左右,完全铂敏感患者超过50%,而携带BRCA突变的患者对含铂化疗的ORR会有所增加。对于携带BRCA突变且为铂敏感的后线复发患者,标准含铂化疗的ORR为多少,目前报道还比较有限,没有统一的大样本数据。很可惜SOLO3研究没有以含铂化疗作为对照组,因此也不好比较和含铂化疗之间ORR的差异。

在SOLO2、NOVA和ARIEL3等研究中,对于携带BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者,含铂化疗获得缓解后从随机入组到疾病复发的中位时间均为5.5个月,加上6个周期左右的标准含铂化疗时间(约18周)和化疗结束至入组时间(8周内),中位PFS应该大约在12个月左右。而在GOG218研究中,携带BRCA突变的患者,百度 抗癌管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。对照组中经一线含铂化疗后患者的中位PFS为15.4个月。由此可见,SOLO3研究中,奥拉帕利单药治疗携带BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者的PFS,可能并不差于含铂化疗方案治疗这部分患者的历史性数据。

从无铂间期(PFI)的角度来看,SOLO3研究入组的主要是部分铂敏感的患者,这类患者发展为铂耐药的几率很高。一些数据表明,使用非铂药物延长PFI,可以提升下一次铂化疗的疗效。对于这类部分铂敏感的患者,奥拉帕利治疗的中位PFS达到13.4个月,显然可以将PFI延长到>12个月,是否可以起到提升下次铂化疗敏感性,是值得探索的方向。

SOLO3研究的意义

总而言之,SOLO3研究表明,对于携带BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌,奥拉帕利为对铂化疗不耐受或铂化疗获益有限的患者提供了一个新的选择。尽管奥拉帕利的疗效数据惊艳,但是否可以在携带BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌中代替含铂化疗,并不是这项研究评估的目标;但SOLO3的结果却给我们带来很多可能性。


本文转自:良医汇-肿瘤医生APP


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