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肺癌前沿:冉冉升起的肺癌靶向治疗新星:MET近膜结构缺失(MET exon14- skipping)—抗癌管家
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发表时间:2018-03-16 21:42作者:抗癌管家

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中山大学附属肿瘤医院  刘学文

文献复习:

1.  2014年7月,Nature

美国癌症基因研究组(The Cancer Genome Atlas,TCGA)发布230例可切除肺腺癌的包含DNA,mRNA, microRNA水平的综合基因谱分析结果。通过对mRNA和DNA高通量测序结果及序列比对分析,发现约4%(10/230)肺腺癌因MET基因DNA水平第14外显子剪接区域(splice-sites)的突变导致MET第14外显子在mRNA水平出现部分或完全跳跃缺失(exon14-skipping)。

Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensivemolecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature 2014;511:543-50.


2. 2015年5月,CancerDiscovery

同期发表两篇关于METexon14-skipping突变的报道。Paik et al在178例VI期肺腺癌中发现8例METexon14缺失(发生率约4%),4例患者接受Crizaotinib或cabozantinib1获得1例CR和3例PR。

Frampton et al.通过综合癌基因谱分析在38028例肿瘤中发现了224例(发生率约0.6%),其中发生率较高的癌症依次为肺腺癌(3%),其他肺肿瘤(2.3%),脑胶质瘤(0.4%)及原发灶不明癌(0.4%)。

Paik PK, Drilon A, Fan PD, et al. Response to METinhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring METmutations causing exon 14 skipping. Cancer Discov 2015;5:842-9.

Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, et al. Activation ofMET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types andconfers clinical sensitivity to MET inhibitors. Cancer Discov 2015;5:850-9.


3. 2015年7月,Journalof Clinical Oncology

刘学文,Jia Y, Stoopler MB,et al.通过高通量测序及针对MET基因的靶向测序,在36例肺肉瘤样癌中发现了8例(发生率约22%)METexon14缺失。通过细胞实验证实应用MET抑制剂Crizitinib或siRNA能有效抑制METexon14-skipped介导的下游信号激活和突变肿瘤细胞(Hs746T及H596)的生长、增殖。并且报道了1例肺肉瘤样癌接受Crizotinib治疗获得CR(约80%)。

Liu X, Jia Y, Stoopler MB, et al. Next-Generationsequencing of pulmonary sarcomatoid carcinoma reveals high frequency ofactionable MET gene mutations. J Clin Oncol. 2015 Jul 27. pii:JCO.2015.62.0674. [Epub ahead of print]


4. 2016年1月,Journalof Clinical Oncology

Award et al报道28例METexon14缺失肺非鳞癌(28/933,约3.0%)患者,总结了METexon14-skipped 患者特点:(1)年龄(中位年龄72.5)大于EGFR-mutated(中位年龄61)和KRAS-mutated(中位年龄65)患者;(2)与I-III期METexon14-skipped 及IV期METexon14-WT病变比较,IV期METexon14-skipped往往同时伴有MET 扩增和MET蛋白高表达。

AwadMM, Oxnard GR, Jackman DM, et al. MET Exon 14 Mutationsin Non-Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age andStage-Dependent MET Genomic Amplification andc-Met Overexpression. J Clin Oncol. 2016 Jan 4. pii: JCO634600.[Epub ahead of print]


点评:

肝细胞生长因子(hepatocytegrowth factor, HGF)及其酪氨酸激酶受体MET(Mesenchymal-epithelialtransition factor)是重要的促癌基因及转移驱动基因。HGF-MET信号异常激活的主要方式包括:HGF过表达,MET扩增,MET蛋白过表达以及MET基因突变。NSCLC组织中MET高表达非常常见。但是,以MET高表达作为筛选NSCLC的biomarker,基于MET单抗onartuzumab的III期(phaseIII METLung trial)和基于小分子抑制剂Tivantinib的II期(ARQ197-209)临床试验均以失败告终。MET扩增被证实为约5%的NSCLC患者第一代或第二代EGFR-TKIS耐药的原因。2014年TCGA关于肺腺癌的基因组学研究发现MET扩增是约2.2%肺腺癌的关键驱动基因。2014年美国临床肿瘤学年会(AmericanSociety of Clinical Oncology, ASCO),MET/ALK/ROS1靶向抑制剂crizotinib治疗MET扩增肺腺癌的I期临床试验结果证实约33%(4/12)患者获得PR(Camidge DR,et al. J Clin Oncol 32:506s, 2014 ,suppl 15s; abstr 8001)。

MET exon14编码的近膜结构域是MET的关键负性调控区,包含一半胱天冬酶(caspase)裂解序列(ESVD1002)和一个E3泛素连接酶c-CBL酪氨酸结合位点(Y1003),参与MET蛋白的泛素化和降解(图1)。近膜结构域的缺失可使MET蛋白泛素化障碍,MET降解率减低,从而增加MET的稳定性和引起下游信号的持续激活。导致METexon14在转录水平跳跃缺失的原因主要是METexon14剪接区域(splice-site)的点突变或缺失突变(deletion),还有极少数是Y1003*点突变。

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图1. MET基因近膜结构域(exon14)示意图(Ma,et al, Cancer Dis. 2015

从2014年7月TCGA发现肺腺癌METexon14-skipping到现在约1年半时间,关于METexon14-skipping的研究报道达10多项。研究发现METexon14-skipping 主要发生于肺非鳞癌中,在肺腺癌中的发生率约3~4%,在晚期肺非鳞癌及高侵袭性肺癌亚型(如肺肉瘤样癌)中发生率更高。体外细胞实验证实抑制MET信号通路能够有效抑制METexon14-skipped肿瘤细胞的生长和增殖(图2)。


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图2.  抑制MET信号通路能有效抑制MET exon14-skipped肿瘤细胞的生长增殖。Crizotinib能有效抑制MET  exon14-skipped Hs746T细胞生长增殖(A)及关键下游信号AKT和ERK的激活(C),而不能抑制MET-WT蛋白高表达细胞(Calu3和HCC827)和MET  exon14-skipping和PIK3CA活化突变共存细胞(H596)的生长和下游通路激活。siRNA敲低MET也获得同样的结果(C,D)。(Liu,et  al. JCO 2015.)

   更让人惊喜的是,共计11例报道(表1)针对METexon14-skippded NSCLC予以Crizotinib或cabozantinib1治疗,所有患者均获得PR(n=10)或CR(n=1)。基于上述研究发现METexon14-skipping在NSCLC中较高的发生率及多个运用MET抑制剂治疗成功的案例,一项关于Crizotinib治疗ALK或ROS1重排肺癌的I/II期临床试验(ClinicalTrials.gov number: NCT00585195)已经开始同时纳入METexon14-skipped 肺癌患者。

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总之,通过以METexon-skipped,MET扩增及METexon-skipped+MET扩增NSCLC分子亚型患者为研究对象,进行MET-TKIs或MET-Mabs的前瞻性临床研究,证实METexon14 skipping及MET扩增作为重要的肺癌治疗靶点将成为近年肺癌领域的热点之一,MET-exon14skipping也有望成为继EGFR,ALK之后,肺癌靶向治疗领域中的又一颗巨星。

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