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肺癌脑转移怎么办:脑转移的诊断及治疗—抗癌管家
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发表时间:2018-02-27 15:13作者:抗癌管家
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抗癌管家提示:脑膜转移(leptomeningeal metastasis, LM)是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的一个灾难性事件,患者临床症状重,预后极差。尽管鞘内注射化疗在晚期NSCLC的LM患者中显示一定的疗效,NSCLCLM生存期仍仅为12周-14周。肺腺癌是NSCLC-LM患者主要的病理类型(84%-97%)。其中43.0%-70.5%的NSCLCLM患者检测到表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)敏感突变。研究表明,经选择的患者应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)治疗LM有效,可延长生存期。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。未来需要进一步的临床试验来验证EGFR-TKIs治疗的NSCLC-LM患者的疗效。

恶性肿瘤脑膜转移(leptomeningeal metastasis, LM)又称为脑膜癌病(meningeal carcinomatosis, MC),是恶性肿瘤细胞在脑和脊髓的蛛网膜下腔内弥漫转移,脑和脊髓的软脑(脊)膜弥漫性或多灶性、局限性肿瘤细胞浸润,进而引起一系列的临床症状[1]。LM在恶性肿瘤中枢神经系统(central nervous system, CNS)转移发病率位于第3位,且随着患者生存期的延长,LM发生率逐渐增高。随着靶向治疗的突破性的进展,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者生存期进一步延长,中枢神经系统进展的发生率增高,其中LM也是中枢神经肿瘤进展的一种重要表现[2,3]。LM是NSCLC的一个灾难性的事件,患者临床症状重,如不进行治疗,生存期仅4周-6周。因此,LM的治疗成为NSCLC治疗的一个难点。

1 流行病学

NSCLC易发生中枢神经系统转移,30%-40%患者出现中枢神经系统转移,其中约10%患者出现脑膜转移[4,5]。确诊发生LM的NSCLC患者中[6-11],肺腺癌是最常见的病理类型,约为84%-97%,肺鳞癌仅占1%-6%,肺腺癌的患者中,约43.0%-70.5%为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)敏感突变,仅有个例的患者检测到ALK/EML4重排[10]。LM可发生在NSCLC治疗的任何阶段[7,9,11,12],17.4%-22.0%患者诊断NSCLC的同时已发生LM,其余患者在NSCLC化疗或靶向治疗的过程中出现LM,此外,LM可作为NSCLC术后的唯一复发病灶,NSCLC发生LM的中位诊断时间为10个月-15个月。

2 病理生理

颅骨与脑实质间有三层膜,由外向内为硬脑膜、蛛网膜和软脑膜。蛛网膜与软脑(脊)膜之间为蛛网膜下腔。脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)由第三脑室、第四脑室及侧脑室的脉络膜产生,在脑室系统、蛛网膜下隙和脊髓中央管内循环,通过上矢状窦的蛛网膜颗粒循环吸收入血。总量约140 mL,每8 h循环一次。LM肿瘤转移的途径包括:血源转移到脉络膜丛血管/软脑膜血管/Batson静脉丛到达蛛网膜下腔,沿神经或血管鞘进入蛛网膜下腔;颅骨或脑实质的肿瘤转移病灶,局部侵犯至肿瘤细胞进入蛛网膜下腔;医源性治疗检查手段,如脑肿瘤手术等可致肿瘤种植转移。进入蛛网膜下腔的瘤细胞,通过CSF循环播散,造成弥漫性或多灶性软脑膜浸润,多发生于颅底、脊髓背侧及马尾。脉络膜、室管膜等部位形成的肿瘤结节样病灶影响CSF循环和吸收,造成颅高压及脑积水,可造成任何级别的神经轴的损坏;肿瘤侵犯包绕神经的软脑膜可导致颅/脊神经根病变;脊髓膜表面的肿瘤结节侵犯或压迫脊髓可导致脊髓相关症状[1,13]。

3 临床表现

由于肿瘤细胞在蛛网膜下腔播散,可到达神经系统的各个部位,整个神经轴均可受累,因此LM的临床症状复杂多样,可表现为累及不同水平神经轴产生的多灶性症状和体征。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。肺癌患者如出现多样性和多发性的神经系统症状和体征,需高度警惕LM,但LM患者也可表现为孤立的神经系统受累表现,如马尾综合征、单发颅神经受累表现。LM主要临床表现为以下三个方面[13]:①大脑半球脑膜受累症状:约发生于50%的患者,表现为头痛、恶心、呕吐、头晕、行走困难、精神状态改变、意识丧失、认知障碍、感觉障碍、癫痫发作等;②颅神经受累表现:约发生于40%患者,动眼神经、滑车神经、外展神经受累可表现为眼肌麻痹,进而引发复视,听视神经受累可导致听力下降,视神经受累至视野缺损,面神经受累至周围性面瘫,三叉神经、舌下神经、舌咽神经、迷走神经受累可至咀嚼吞咽障碍;③脊髓和脊神经根受累表现:超过60%患者发生,可表现为肢体无力、感觉异常、感觉性共济失调、膀胱和直肠括约肌功能障碍、神经根性疼痛,查体发现颈项强直、腱反射减弱或消失、节段性感觉缺损、直腿抬高试验阳性等。此外,约70%-80%NSCLC-LM患者同时合并脑转移[6,8,9],应注意与脑转移瘤相关症状相鉴别。



4 CSF检测

CSF检测包括CSF常规检测、CSF细胞学检测和CSF肿瘤标志物检测等。

4.1 常规检测

腰椎穿刺行CSF检查,约40%-50%的患者CSF压力增高[6,11]。此外,检查可发现CSF细胞数增多,CSF蛋白增高,葡萄糖降低,氯化物降低。上述检测异常对于LM诊断有提示意义,但缺乏特异性。

4.2 细胞学检测

CSF找到肿瘤细胞是诊断LM的金标准。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。然而,首次腰椎穿刺查CSF找肿瘤细胞的阳性率仅约50%,2次CSF检测阳性率可升至80%,而短期内进行3次以上的检查不提高检出阳性率[14]。CSF送检的随机性、CSF无法及时送检、CSF肿瘤细胞少、肿瘤细胞异型性少等原因,可降低CSF的检出率。因此,可通过以下措施提高检出率[15]:增加CSF送检标本量(超过10 mL),标本及时送检,如高度怀疑LM需重复送检,以及请经验丰富的病理科医生病理读片等等。CSF细胞学免疫组化和CSF循环肿瘤细胞检测可一定程度地提高CSF肿瘤细胞[16]的检出率,但目前NSCLCLM相关研究仍很少。

4.3 CSF肿瘤标志物

CSF癌胚抗原(carcinoembr yonic antigen, CEA)、神经原特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)和细胞角蛋白19片断(cytokaratin 19 fragment, Cyfra21-1)升高对于LM有提示意义,且LM患者CSF CEA、NSE及Cyfra21-1的浓度高于血浆浓度[17]。以CEA>4.7 mμg/L、NSE>14.6 mμg/L和CYFRA21-1>5.5 mμg/L作为CSF检测阳性判定标准,CEA或Cyfra21-1增高的敏感性为100.0%,特异性91.4%,CEA和Cyfra21-1均增高的敏感性为74.3%,而特异性高达100.0%。三者均阳性其诊断LM的特异性为100.0%,三者之一阳性对于LM诊断的敏感性为100.0%。

4.4 CSF中EGFR基因突变检测

CSF标本可作为EGFR检测的一个标本来源,无论是CSF中的游离DNA或是CSF肿瘤细胞,均可检测EGFR突变。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。Yang等[18]应用ARMS法检测了30例肺腺癌中枢神经系统转移患者CSF的EGFR突变情况,其中13例患者的CSF中检测到EGFR敏感突变。与组织中EGFR突变相比,阳性预测值为75%(95%CI: 0.45-1.00),阴性预测值为75%(95%CI: 0.51-0.99),敏感性为67%(95%CI:0.36-0.97),特异性为82%(95%CI: 0.59-1.00)。其中7例患者合并LM,5例患者检测到EGFR敏感突变。我院对于7例EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)治疗过程中出现脑膜转移的患者进行CSF EGFR突变检测,7例(100.0%)患者CSF均检测到EGFR基因突变。

5 影像学表现

磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)对于LM诊断具有重要意义,LM患者的标准MRI评估需包括全脑及全脊髓增强MRI评估。LM增强MRI的典型表现包括[13]:①可延伸至脑沟回的线样或絮状强化影,可为连续或局灶样分布,也可表现为结节状,此类的病灶多见于大脑半球的表面、大脑基底池、小脑幕和脑室室管膜表面;②颅(脊)神级增强或增厚;③硬膜下脊髓外位于脊髓蛛网膜腔内增强结节也多报道;④另有8%-10%患者可发现脑室扩张等脑积水表现。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。对于合并典型临床症状的NSCLC患者,增强MRI的典型表现可作为LM的一个诊断依据[19,20]。可导致脑膜强化的疾病还包括急慢性脑膜炎、化学性脑膜炎及自身免疫病等,需与LM相鉴别。

6 诊断

对于NSCLC患者,如出现多样性和多发性的神经系统症状和体征,或脑(实质)转移不能解释的神经系统症状体征,需高度警惕LM。头痛、恶心、呕吐及脑膜刺激征是提示脑膜转移高颅压的典型临床表现,但仍有很大一部分患者仅表现为颅(脊)神经损害或脊髓病变等神经系统症状体征,对于此类患者应提高诊断意识。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。LM早期神经系统损伤小,肿瘤负荷低,患者一般情况好,如能获得早期诊断和治疗,可改善患者预后。依据2015年NCCN中枢神经系统肿瘤指南(NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM Central Nervous System Cancer version 1, 2015),对于NSCLC患者,如有新发的提示LM的神经系统症状或体征,需给予详细的神经系统查体评估,如患者可得到进一步治疗需完善全脑全脊髓的增强MRI,测定CSF压力、细胞数、葡萄糖、蛋白检测,并完成细胞学病理诊断。如患者发现CSF肿瘤细胞阳性或影像学LM典型表现,可诊断为NSCLC-LM。其中,CSF细胞学检测找到肿瘤细胞为诊断LM的金标准。然而,仍有部分患者CSF细胞学和神经系统影像学表现为阴性,仅有提示LM的异常CSF表现(高细胞数、蛋白增高、葡萄糖降低),对于此类患者,需重复腰椎穿刺复查CSF相关检查(图1)。


7 预后

如不进行积极治疗,LM患者的中位生存时间为4周-6周,死亡原因多为LM相关的进行性的神经功能障碍和/或全身肿瘤进展[1,13]。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。有效的治疗可以稳定或改善神经功能和症状,提高患者生活治疗,但即使接受传统治疗包括放疗、鞘内注射化疗等,患者生存期仅至12周-14周[9,11]。近年来,NSCLC治疗有了突破性的进展,随着EGFR-TKIs的应用,NSCLC-LM患者的生存期较前延长,将在下文中进一步阐述。目前研究[6,8,11]发现,提示LM预后好的指标包括:肺腺癌、存在EGFR突变、接受系统性治疗(全身化疗或EGFR-TKIs)、鞘内注射化疗(intrathecal chemotherapy, ITC)、脑室腹腔分流(ventriculo peritoneal shunt),对于治疗有反应;提示LM治疗效果差的指标包括:年龄≥60岁、体力评分差[卡氏体力状态(Karnofsky performance status, KPS)<70分或东部肿瘤合作组(Eastern Cooperative Oncology Group, EOCG)>2分]、CSF细胞数高(WBC>7/mm3)、CSF蛋白高(>40 mg/dL)、不可控制的颅高压、多发神经系统损害及LM相关脑病(急性或亚急性的精神混乱综合征)等。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。LM治疗效果差的原因包括:①血脑屏障使得系统性治疗药物难以通过血脑屏障达到有效治疗浓度;②肿瘤细胞在CSF总广泛播散,CSF循环受阻,使得鞘内注射化疗药物难以到达肿瘤病灶区域;③鞘内注射可选的药物如甲氨蝶呤和阿糖胞苷对于NSCLC敏感度差;④患者多为肿瘤晚期,一般情况差,难以耐受有效的治疗,如全脑全脊髓放疗、系统性化疗等;⑤晚期的NSCLC患者CSF肿瘤细胞可能为耐药细胞,对治疗效果差。

8 治疗

因为肿瘤细胞可经过CSF循环在蛛网膜下腔广泛播散,脑膜转移的治疗应包括整个神经轴。目前针对NSCLCLM的治疗手段包括支持治疗、外科治疗、放疗、鞘内注射化疗、全身化疗、靶向治疗等。

8.1 支持治疗

对于颅高压的患者需积极给予脱水降颅压治疗,可选药物包括:甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素可减轻脑水肿,对于重度颅高压患者可应用,但不改善预后。对于有癫痫发作的患者,需加用抗癫痫治疗。疼痛明显患者可给予对症止痛治疗。尽管支持治疗可一定程度上缓解症状,但如无法进行针对LM的治疗,单纯支持治疗效果会随着时间的延长效果逐渐减弱。

8.2 手术治疗

由于CSF肿瘤细胞在CSF中循环播散,手术治疗无法达到消除肿瘤的目的,手术治疗主要作为一种辅助治疗措施,目前采取的主要策略为手术行Ommaya储液囊植入或VP分流。通过立体定向引导下行侧脑室穿刺并植入Ommaya储液囊,经Ommaya储液囊行脑室内化疗,可减少反复行腰椎穿刺而加重的患者心理负担。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。105例接受脑室内化疗NSCLC-LM患者进行了回顾性分析[6],59例患者接受了Ommaya储液囊,46例患者接受了化疗泵(置入方式类似于Ommaya储液囊,但在颅骨表面进行一定程度的雕刻,使得化疗泵嵌入于颅骨表面)。这些患者给予规律的脑室内注射化疗,对于颅内高压的患者抽取多至30 mL的CSF以达到缓解颅内高压的目的。该组患者的中位生存期为3(范围:0.5-21.5)个月。对于颅内高压脑积水患者行脑室-腹腔分流,VP分流可显著降低患者颅内高压,可显著缓解颅内高压引起的脑积水,改善患者颅内高压引发的相关脑病,患者一般情况(KPS评分),且VP分流可延长患者生存期[11,21]。Lee等[11]回顾性分析了149例NSCLC-LM患者的临床资料,其中23例患者完成了VP分流,多因素分析显示,VP分流是预后好的因素之一(P=0.013)。多项案例报道[22,23]也提示,对于NSCLC患者行VP分流联合EGFR-TKIs及鞘内注射化疗治疗,可显著延长患者的生存期(5个月-15个月)。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。

8.3 放疗

放疗是脑转移癌的一种重要治疗手段,但是对于LM患者,疗效是不确定的。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。由于肿瘤细胞在CSF广泛播散,LM患者需接受全脑全脊髓放疗。由于全脑全脊髓放疗毒性大,且患者一般情况差,患者无法耐受,治疗相关副作用大,不延长生存期。部分LM患者可接受全脑放疗(whole brain radiotherapy, WBRT),全脑放疗多采取为30 Gy/10 f的治疗模式,或是针对局部病变进行放疗。部分研究认为WBRT并不能改善预后。实体瘤脑膜转移患者(乳腺癌及肺癌),如仅接受全脑放疗,其生存期仅8.1周[24]。Morris等[9]回顾性分析了125例NSCLC-LM患者,其中46例接受全脑放疗而59例未接受全脑放疗,两组患者生存期无显著差异。Umemura等[8]回顾分析了91例NSCLC-LM患者资料,其中21例患者(23%)接受放疗,研究结果显示放疗不改善预后。然而,也有研究提示WBRT可能一定程度地改善预后。Lee等[11]的研究中,149例患者中,65例患者接受放疗联合其他治疗,多因素分析显示,WBRT是预后好的指标之一(P=0.009)。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。放疗对于局灶性病灶的消除从而降低CSF中瘤负荷、改善血脑屏障通透性使得系统性治疗药物CSF浓度增高以及放疗对于脑实质内肿瘤病灶的治疗,可能是其改善预后的原因。值得注意的是,由于放疗可导致一过性的脑水肿,WBRT需在LM患者颅压控制的前提下进行。综上,全脑放疗对于NSCLC-LM患者疗效不确定,多数研究认为单纯全脑放疗在总生存期上无获益,但是有研究显示全脑放疗联合系统治疗可一定程度改善预后。因此,全脑放疗联合化疗或者分子靶向治疗有可能在一定程度上改善NSCLC-LM患者的预后,值得临床进一步研究。



8.4 鞘内注射化疗

鞘内注射化疗是LM治疗的主要手段之一,将药物直接注入蛛网膜下腔,使得CSF中达到一定的药物浓度,从而杀伤肿瘤细胞。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。目前可采取鞘内注射治疗的途径包括:经腰椎穿刺将药物打入蛛网膜下腔,或行Ommaya储液囊植入术经Ommaya储液囊行脑室内化疗。由于化疗药物的毒性因素,仅有少数药物可用于鞘内注射化疗,如甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)、阿糖胞苷(Cytarabine, Ara-C)、噻哌啶等,但此类药物鞘内注射用药多为参考血液肿瘤脑膜转移治疗方案,对肺癌细胞仅中度敏感。鞘注化疗药物同时给予鞘注糖皮质激素,可减轻化疗药物对神经系统的毒性作用;并抑制肿瘤细胞对中枢神经系统的毒性作用,暂时改善并缓解临床症状。

目前NSCLC-LM可选的方案[1]包括:①MTX:诱导治疗为MTX 10 mg-15 mg,每周2次,共4周,此后每周1次,共4周,行巩固治疗,再给予每月1次维持治疗;②Ara-C:Ara-C每次25 mg-100 mg,每周2次,共4周,行诱导治疗,此后每周1次,共4周,行巩固治疗,再给予每月1次的维持治疗;③脂质体阿糖胞苷(DepoCyt)[25]:DepoCyt 50 mg每2周1次,共8周为诱导化疗,此后50 mg每4周1次,共24周,为维持治疗;④三药联合方案:MTX 15 mg+Ara-C 30 mg/m2+氢化可的松15 mg/m2,每周2次,至CSF肿瘤细胞转阴后每周1次维持[26]。行鞘内注射化疗可改善NSCLC-LM患者预后,但不同药物对于患者生存期的影响差异不明显[1]。Lee等[11]的回顾性研究中,109例(73.2%)患者接受鞘内注射化疗(MTX 15 mg,每周2次),接受鞘内注射化疗的中位次数为9次(范围:1-27),仅15例患者实现细胞学转阴,研究提示鞘内注射化疗是改善预后的重要指标(P<0.001)。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。Gwak等[6]分析了105例患者,行脑室内注射化疗,40例接受MTX单药化疗(MTX 15 mg),65例接受了三药联合化疗[MTX 15 mg+Ara-C 30 mg/m2+氢化可的松(hydrocortisone)15 mg/m2],上述方案每周2次,直至CSF转阴,或完成VP分流,或患者拒绝。平均每例患者完成了5次脑室内注射化疗。经鞘内注射化疗后,经过鞘内注射化疗8例患者细胞学转阴,42%患者头痛症状改善,仅18%(7/38)患者精神心理状态好转,仅15%(2/13)例患者马尾综合征症状缓解,13%(2/16)患者颅神经症状改善。该组患者治疗过程中有29例患者新发精神心理状态改变,14例患者新发马尾综合征,4例患者出现颅神经病变。该组患者中位生存期为3个月。

8.5 全身化疗

NSCLC系统性化疗有效的药物,血脑屏障的通透性差,且NSCLC-LM患者一般情况差,通常难以耐受标准化疗方案。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。然而,由于LM患者的血脑屏障受一定程度的破坏,如患者可耐受的情况下,全身化疗可改善患者预后。目前关于NSCLC-LM可选的化疗药物包括培美曲塞、长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、顺铂、替莫唑胺等。Gwak等[6]的研究中,24例患者鞘注的同时或序贯给予全身化疗,多因素分析提示全身化疗可改善患者预后。Park等[7]报道了8例接受全身化疗的患者,分别应用多西他赛、长春瑞滨、吉西他滨联合顺铂以及培美曲塞的治疗,患者生存期延长。替莫唑胺血脑屏障通过率高,对于脑胶质瘤相关的脑膜转移有一定效果,但一项II期临床研究[27]发现,对于肺癌及乳腺癌的脑膜转移患者临床获益率仍很低[3/19(15.8%)],其中位生存期仅43天。有研究发现,应用培美曲塞联合厄洛替尼[28]或吉非替尼[29],可能对于EGFRTKIs治疗过程中发生脑膜转移的患者有效。



8.6 靶向治疗

8.6.1 EGFR-TKIs治疗

对于存在EGFR敏感的NSCLC患者,EGFR-TKIs靶向治疗可显著延长患者生存期。通过本文对于NSCLC-LM流行病学总结发现,NSCLC-LM患者以腺癌为主要病理类型(84%-97%),EGFR突变发生率高(43.0%-70.5%)。EGFR-TKIs可用于具有敏感突变的NSCLC-LM患者。由于EGFR-TKIs毒副作用小,即使患者ECOG评分差也可接受治疗。

EGFR-TKIs是小分子的靶向治疗药物,能一定比例透过血脑屏障。我中心关于肺腺癌患者CSF吉非替尼药物浓度监测的研究[30]发现,CSF与血浆吉非替尼浓度比为(1.3%±0.7%)。且脑转移可导致CSF吉非替尼浓度增高。另有研究[31-33]表明,厄洛替尼也可一定程度地透过血脑屏障,CSF与血浆浓度比约为4%-7%。因此EGFR-TKIs对于NSCLC的原发灶、脑转移灶乃至LM都有治疗作用。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。

EGFR-TKIs治疗可显著延长NSCLC-LM患者生存期。Yi等[34]回顾了11例EGFR敏感突变或是高度提示EGFR突变的LM患者,其中9例患者接受厄洛替尼150 mg,每天1次,2例患者大剂量吉非替尼(500 mg/d和750 mg/d)继以厄洛替尼治疗,其中6例患者为应用吉非替尼的过程中出现病情进展。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。9例患者同时给予MTX鞘内注射,4例患者接受全脑放疗。经治疗后9例患者临床症状改善。该组患者的生存期为2.5个月-18.6个月,中位总生存期(overall survival, OS)未达。Park等[7]回顾了50例细胞学确诊的NSCLC-LM患者,其中14例患者接受了EGFR-TKIs治疗患者,其中位OS达19.2个月,生存期明显延长。

EGFR突变情况对于NSCLC-LM治疗具有重要意义。Umemura等[8]回顾了91例NSCLC-LM临床资料,51例患者接受EGFR-TKIs治疗,接受EGFR-TKIs治疗的患者较未接受EGFR-TKIs治疗患者生存期明显延长(5.3个月 vs 2.3个月,P<0.001)。其中30例行EGFR突变检测,结果显示,7例患者为野生型,10例患者为21外显子点突变,13例患者为19外显子缺失突变。经EGFR-TKIs治疗,敏感突变患者一般情况明显好转,而无突变的患者情况无改善。野生型患者OS为1.4个月,有趣的是,而21外显子点突变患者OS为7.1个月,而19缺失突变患者的生存期可达11个月(P<0.001)。研究结果显示EGFR 19外显子缺失突变NSCLC-LM生存期更长。

靶向治疗药物对于NSCLC-LM治疗有一定影响。Lee等[35]对25例接受EGFR-TKIs的患者进行了回顾性研究。其中9例有21外显子点突变,8例为19外显子缺失突变,野生型3例,不详5例,9例此前接受EGFR-TKIs治疗。最终14例患者接受厄洛替尼治疗,11例患者接受吉非替尼治疗,所有患者均行鞘内注射化疗,4例患者接受WBRT。结果显示厄洛替尼组患者CSF细胞学转阴率高(64.3% vs 9.1%,P=0.012)。欢迎大家搜索 抗癌管家互助群,加入抗癌管家互助群和大家多交流。厄洛替尼组OS为9.5个月,吉非替尼组患者OS为4.4个月,由于样本量小,二者无统计学差异(P=0.960),需进一步大样本临床试验进行验证吉非替尼与厄洛替尼在治疗LM中的疗效差异。由于厄洛替尼的CSF通过率高,在CSF中可达到有效抗肿瘤浓度[31-33],吉非替尼治疗过程中发生LM可改用厄洛替尼治疗[22]。

综合治疗也至关重要。由于EGFR-TKIs毒副作用小,患者可耐受靶向治疗的同时进行综合治疗。在上述研究中,接受EGFR-TKIs治疗的患者同时也接受了鞘内注射化疗,部分患者行全脑放疗或全身化疗,另有极少的患者行VP分流。以靶向治疗为基础的综合治疗显著延长患者的生存期。

8.6.2 间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase, ALK)抑制剂治疗

ALK重排阳性的NSCLC可应用ALK-TKIs治疗,克唑替尼是第一个上市的ALKTKI药物。由于ALK阳性NSCLC发生率低,ALK重排的NACLC-LM更为罕见[10],仅有个例报道[36-38]。未接受克唑替尼治疗的LM患者给予克唑替尼效果好,克唑替尼治疗过程中发生LM,治疗效果差。

8.6.3 贝伐珠单抗(Bevacizumab)

LM患者CSF的表皮生长因子受体(vascular endothial growth factor, VEGF)增高,因此,贝伐珠单抗可能对于LM有效。有案例[39]报道全身应用贝伐珠单抗联合化疗对于乳腺癌脑膜转移有一定疗效,但对于NSCLC,目前尚无相关报道,需进一步研究和探讨。鞘内注射贝伐珠单抗目前尚处于动物研究阶段。

9 结论

LM是NSCLC的一个灾难性事件,如不进行治疗,患者预后极差。LM的临床症状复杂多样,可表现为累及不同水平神经轴产生的多灶性症状和体征。对于怀疑LM的患者需行腰椎穿刺进行CSF细胞学检测并完善神经系统MRI,以尽快明确诊断并进行积极治疗。鞘内注射化疗、全脑放疗、全身化疗以及VP分流是NSCLC-LM治疗的可选择的治疗措施。NSCLC-LM中腺癌是一个重要病理类型,NSCLC-LM患者EGFR突变发生率高。对于存在EGFR敏感突变的患者,EGFR-TKIs为基础的综合治疗可改善患者症状,显著延长患者生存期。新的治疗模式需进一步大样本的临床分析进行验证。

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