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临床肿瘤学进展年度报告之治疗篇—抗癌管家互助群

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发表时间:2019-03-15 09:50作者:抗癌管家

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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2015 年 1 月,ASCO 在 Journal of Clinical Oncology 发表了《2015 年临床肿瘤学进展:ASCO 抗癌进展年度报告》。而有关肿瘤治疗部分,更是报告中的精华所在。


在过去的一年中,常见及罕见肿瘤的治疗都出现了突破性的进展,直接使患者的生存延长,生活质量提高。这些进展包括靶向治疗以及近期令人振奋的免疫治疗——直到近年来我们才看到免疫治疗所获得的一些成就。

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除此之外,联合不同方式治疗的策略表现出在大规模多中心研究中的强大效果;化疗药联合标准方案内分泌治疗使得进展期前列腺癌的患者大大地延长了生存期,以及将放疗加入标准方案化疗之后,可以将胶质瘤等脑部肿瘤的患者生存期延长 5 年以上。


多学科综合治疗可延长脑部肿瘤及前列腺癌患者生存


多学科联合治疗——是指一种联合多种药物或者不同形式治疗的策略——目前已经证实这种治疗对于多种恶性肿瘤可以起到显著的效果。然而,由于每项单独的治疗都会增加副反应,平衡各种治疗的风险及获益需要在临床试验中进行细致的评估。研究者近期汇报了两种不同肿瘤(脑部肿瘤及前列腺癌)的联合治疗取得了巨大的成果。


化疗联合放疗可以延长低级别胶质瘤患者 5 年的总生存时间


过去的 30 年内,放疗已经成为低级别胶质瘤的一线治疗方式。胶质瘤是指从胶质细胞起源的一种脑部支持细胞肿瘤。胶质瘤会根据肿瘤细胞与正常细胞的相似程度进行分级。低级别(2 级)胶质瘤生长比较缓慢,它占所有脑部肿瘤的 3%。


近期,一项联邦赞助的研究中,纳入了 250 例有低级别胶质瘤的患者,结果表示放疗联合化疗可以将患者的总生存时间提高 5.5 年,相比于单纯放疗而言。平均来说,单独接受放疗的患者总生存时间为 7.8 年,而接受放化疗联合 PCV(甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱)方案化疗的患者的生存时间为 13.3 年。


联合治疗也使得疾病进展发生的时间推迟了 10 年,而单纯应用放疗仅仅只能推迟 4 年。直到这项研究以前,对于低级别胶质瘤进行化疗仍然是存在争议的,因为化疗对于哪些患者在哪些时间点能够发挥作用目前还缺乏强有力的证据支持。根据这项研究的结果,采用 PCV 方案化疗联合放疗很可能可以成为未来低级别胶质瘤患者的标准治疗。


然而,我们需要更多的研究来证实哪些患者可以从这种化疗的补充治疗中获益。因为这项研究是从 15 年以前开始进行的,所以说 PCV 对于目前应用范围较广的替莫唑胺来说是一种古老的方案。未来的研究仍需要进一步明确替莫唑胺在低级别胶质瘤中的效果。


一线化疗联合标准激素治疗可提高男性进展期前列腺癌预后


前列腺癌的进展是由男性激素(睾酮)推进的。前列腺癌激素治疗(ADT)的目的,是降低体内雄激素水平。自 1950 年起,ADT 单独治疗就已经成为进展期前列腺癌的标准一线治疗。尽管这项治疗最初是有效的,往往在治疗的过程中都会出现对于 ADT 的耐药。


从组织学上看,化疗可能最初仅仅在 ADT 治疗时发现疾病进展之后才开始使用,但是早期关于首诊为转移性前列腺癌的患者研究发现,尽早开始化疗可以本质上改善预后。这项研究纳入了 790 名激素治疗敏感的男性,发现如果在一线就联合 ADT 和化疗同时治疗,可以平均延长 10 个月的生存时间。


这项关键性的研究首次证实了在首诊转移性前列腺癌中延长生存的新策略。早期联合化疗本质性的获益预示着这种联合治疗可能会成为一种新的标准治疗方案,至少是对于有着广泛性病变并且适合化疗的男性而言。


靶向治疗


靶向治疗是一种可以定位肿瘤细胞内或者细胞膜上特定分子进行治疗的方式,或者直接作用于肿瘤环境。这种方式可以阻断肿瘤的升值和扩散,从而限制对健康细胞的损伤。


对克服肺癌治疗耐药新的希望


在美国,肺癌每年都会带走多达 15 万条生命,占所有肿瘤相关死亡的 1/3。我们对于肺癌生物学特性的理解逐渐加深,对于难治型肺癌的治疗打开了越来越多扇门。


靶向治疗目前是晚期非小细胞肺癌的标准治疗。厄洛替尼和阿尔法替尼是对于有着 EGFR 基因突变患者的一线治疗,而克唑替尼是对于与有着罕见的 ALK 基因重排患者有很好的效果(大约占总体非小细胞肺癌的 5%)。


所有三种药物最初都是有效的,将近 2/3 的患者可以发现肿瘤的缩小;然而,所有患者几乎最终都会对靶向治疗产生耐药。大约一半的患者中,肿瘤开始逐渐地增大,往往在一年之内就会出现疾病进展。这些患者急迫地需要新的治疗。新的希望就在于近期对于药物耐药之后的两种实验型 EGFR 的药物,他们是特别为了 EGFR 靶向治疗耐药的患者所设计的。另外对于难治型 ALK 阳性肺癌患者的首个新药也获得了审批。


对于克服 EGFR 抑制剂抵抗的探索


在近些年,科学家开始逐渐解开靶向治疗耐药的机制,有力地激励着第二代针对药物抵抗型基因突变的药物。目前我们已经知道大约半数有着 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者最终会获得一个额外的 EGFR 突变形式,叫做 T790M 突变,这目前认为是对 EGFR 靶向治疗的耐药直接相关的。


两项 I 期临床试验中,在采用 EGFR 靶向治疗进行初治之后,存在 T790M 突变的患者纳入了研究。这些研究检测了实验型药物 AZD9291 和 CO-1686 这些特别为 T790M 抵抗突变设计的药物的效果。


50% 存在 T790M 突变阳性的患者接受了 AZD9291 治疗之后,以及 60% 的这些患者在接受了 CO-1686 治疗之后,都在临床中发现明显的肿瘤缩小。长期的随访将会进一步评估是否这些药物可以在总生存时间方面使患者获益。


重要的是,由于 AZD9291 以及 CO-1686 两种药物都是设计用来以 EGFR 突变为靶点进行治疗的,他们对于有正常 EGFR 表达的细胞作用更弱,于是包括腹泻、皮疹和痤疮等副作用的发生率降低。


ALK 阳性非小细胞肺癌患者新型的二线治疗


在 2014 年 4 月,FDA 批准了色瑞替尼,这是一项在 ALK 靶向药物克唑替尼(2013 年通过审批)的治疗失败或者不能耐受之后,针对 ALK 阳性肺癌的新型治疗。有着 ALK 突变的肿瘤的增殖和生存都取决于 ALK 蛋白的表达。克唑替尼可以使存在 ALK 阳性的非小细胞肺癌进展延迟 8-10 个月,这是因为肿瘤内产生了新的基因突变或者 ALK 基因拷贝数的增加所导致的耐药发生。


色瑞替尼是在 FDA 的加速审批程序中通过的,这在药厂进行确认性临床实验的时候就尽早让患者得到了充满希望的新药。前期的实验室数据证实色瑞替尼阻断突变型 ALK 蛋白的效果是克唑替尼的 20 倍。


色瑞替尼的审批是基于一项早期临床试验的,它纳入了 122 名 ALK 阳性的晚期非小细胞肺癌。多达半数的非小细胞肺癌患者在接受了最初的克唑替尼治疗,肿瘤进展后采用了色瑞替尼,都发现了肿瘤的退缩。这个药物对于之前没有接受过克唑替尼治疗的患者也同样有效。


综合考虑的话,这些早期的发现针对耐药通路来设计的药物,可以在一部分有选择的患者中获益,它不仅可以推迟患者疾病进展的时间,也可以降低副作用。这些研究重要的意义在于它不仅仅针对肺癌起作用,对于所有肿瘤的靶向治疗的耐药都可以采用这种方式来解决。


FDA 批准了化疗耐药进展期胃癌的首选治疗


在 2014 年 4 月,FDA 批准了 ramucirumab 用于进展期胃癌或者胃食道交接部癌的治疗。这标志着第一个 FDA 批准的用于化疗失败的进展期胃癌的治疗药物出现了。进展期胃癌是一种进展较快的肿瘤,往往治疗的选择较少。


这项审批是基于一项临床研究的基础的,这项研究纳入了 355 名患者,结果发现 ramucirumab 相比于安慰剂组能够显著延长生存(5.2 个月比 3.8 个月)。


Ramucirumab 属于血管抑制剂类的抗肿瘤药物,它是通过阻断肿瘤的血运发生作用的。由于肿瘤需要由血管运输来的营养从而进行生长和扩散,因此抗血管生成来使肿瘤饥饿的途径是非常重要的。


这项研究首次证实了血管生成抑制剂可以成为胃肠道肿瘤独立的治疗方式。Ramucirumab 以及其他血管生成的靶向药物的应用可以在不远的未来有效地改善患者的预后。


Lenvatinib:难治型甲状腺癌新的选择


高分化甲状腺癌是最常见的一种类型。它可以通过手术治疗以及放射性碘(RAI)的治疗达到治愈。但是仍有 5% 到 15% 的患者会对 RAI 出现耐药。从一项纳入了 400 人的研究中我们发现,靶向药物 lenvatinib 可能成为一种针对 RAI 治疗耐药甲状腺癌的新型有效治疗手段。


这项研究表明,与接受安慰剂组的患者相比,接受 lenvatinib 治疗的患者可以推迟 15 个月的疾病进展时间,以及这个药物对于 2/3 的患者都可以使肿瘤退缩。


Lenvatinib 属于一类酪氨酸激酶抑制剂。这个药物可以阻断肿瘤细胞的几条不同蛋白通路,包括 VEGFRs1-3、FGFRs1-4、PDGFR-β、KIT 以及 RET。它也同样被用来探索是否可作为肝癌、肺癌、肾癌以及其他肿瘤的治疗方式。


Lenvatinib 是第二种对于 RAI 抵抗的甲状腺癌的药物,另外一种靶向药物叫做 sorafenib,是针对同样人群的药物,于 2013 年通过审批。


肿瘤免疫治疗


免疫治疗是一类肿瘤治疗,它针对的是人体对抗肿瘤的自然防御系统。它通过采用人体本身或实验室材料来改善、靶向或者修复免疫系统功能。目前有几种类型的免疫治疗,包括抗体、细胞为基础的免疫治疗以及癌症疫苗。


免疫治疗可以通过几种方式发挥作用:停止或延缓肿瘤细胞的增殖、停止细胞向全身转移的进程、或者帮助免疫系统增加它对于癌症细胞的杀伤能力等等。


研究者报道了一些针对抗体和细胞为基础免疫治疗手段的具有显著性的结果,包括降低 25% 的黑色素瘤复发,以及延长进展期肺癌无疾病进展时间 9 个月等等。除此之外,两项新型的治疗可以获得成人及儿童急性淋巴细胞白血病的完全缓解。


免疫治疗易普利姆玛可降低较早期黑色素瘤的复发率


在过去的 30 年内,最常见的皮肤肿瘤——黑色素瘤的发病率在美国升高了 60%。研究者目前正在寻找一些方法来更有效地治疗这种疾病。


免疫治疗的出现是一项突破性的进展,特别是对于进展期黑色素瘤而言。其中一项免疫治疗药物,易普利姆玛是在 2011 年由 FDA 批准用于无法手术切除或者存在远处转移的黑色素瘤的用药。易普利姆玛是一个结合到肿瘤杀伤 T 细胞 CTLA-4 上的抗体。这个药物可以有效的松开免疫系统的“刹车”,使 T 细胞进入具备肿瘤杀伤活性的状态。


近期的研究汇报了一些临床试验的结果,发现易普利姆玛可以帮助早期的黑色素瘤患者,来预防疾病在手术后的复发。这项研究纳入了 950 名 III 期有高复发风险的黑色素瘤患者,表明易普利姆玛相比于安慰剂而言可以降低 25% 的复发率。然而,治疗的副反应,包括结肠炎、甲状腺炎以及批准等等也是不可忽略的,大约半数的患者因为副反应在初期就停止了治疗。


研究者将继续对这项研究中的患者进行随访,观察是否这种治疗可以改善长期的生存。我们也需要进一步的研究来评估易普利姆玛的风险获益比。


免疫治疗在肺癌治疗道路上仍然稳步前进


近几年一些研究给肺癌免疫治疗领域来了振奋性的启示。新型的靶向药物是采用被称为免疫节点抑制的方式进行的,免疫节点是控制免疫系统来攻击和杀伤肿瘤细胞的,大约 2/3 的患者被证实对此药物敏感。


程序死亡因子 1(PD-1)以及配体 PD-L1 通路是研究人员在研究两者激活后促进肿瘤杀伤 T 细胞活性的过程中发现的。可以阻断 PD-1 或者 PD-L1 的药物表现出对一系列肿瘤类型杀伤作用的激活,包括肺癌在内。4 项临床研究早期的结果都在非小细胞肺癌中开展了这项药物的试验。


第一项临床试验,45 例进展期非小细胞肺癌患者中,接受了抗 PD-1 抗体药物 MK-3475 作为一线治疗的患者接近半数都对此药物产生反应。这个治疗可以延后疾病进展时间 37 周的时间,以及很少发现严重的不良反应。


另外一项研究中,研究者证实了这种靶向作用于 PD-1/PD-L1 通路的药物在表达 PD-L1 的肿瘤细胞中作用尤其明显。在 200 例之前治疗过的肺癌患者中,PD-L1 在细胞中表达升高与 MK-3475 药物敏感性呈正相关。23% 的 PD-L1 阳性患者接受治疗后肿瘤退缩,而 PD-L1 阴性的患者只有 9% 出现了肿瘤退缩。


第三项研究汇报了另外一项 PD-1 靶向药物的结果,称为 nivolumab,这是在 20 例非小细胞肺癌患者中进行一线治疗的试验。结果非常显著地发现,30% 的患者对此药物有应答。


第四项试验呈现的结果是有关抗 PD-L1 抗体的。MEDI4736 的研究发现 16% 的非小细胞肺癌患者都在治疗后出现肿瘤退缩。在这项小型的,只有 20 例患者的研究中,研究者观察到肿瘤退缩的程度是基于 PD-L1 表达水平的。总体来说反应率在 PD-L1 阳性的患者中为 25%,在阴性的患者中只有 3%。


总体来说,这 4 项早期的研究说明采用 PD-1/PD-L1 靶向药物对于非小细胞肺癌的治疗无论是一线还是随后的治疗都有着确切的效果。而截至 2014 年 10 月,还没有药物被批准用于肺癌的治疗,尽管 MK-3475 已经被 FDA 批准用于黑色素瘤的治疗。


研究人员也认为有着高水平 PD-L1 的患者更有可能进入免疫治疗的研究,因为他们最可能从中获益。然而,进一步研究中,会将 PD-L1 作为常规检测的手段,来预测哪些患者更可能从靶向治疗中获益,从而纳入进研究中来。


T 细胞治疗:复发性白血病治疗突破性进展的信号


B 细胞急性淋巴细胞白血病(ALL),是 ALL 中最常见的类型,它在出现化疗耐药后的治疗选择十分困难。即使是采用干细胞移植这样的方法,生存率仍然很低。


一种新型的免疫治疗,成为嵌合抗原受体修饰(CAR)T 细胞治疗,开始进入人们的视野,不仅是用于 ALL,也用于慢性淋巴细胞白血病。


CAR T 细胞治疗是一种一次性的治疗,并不需要手术治疗。在第一步当中,血液被泵出患者体外,并且在一个特殊的机器中分离出 T 细胞。这些血液之后被输回患者体内。这个患者之后接受化疗,而他 / 她的 T 细胞在实验室中进行培育和重新“编程”。


最关键的是,科学家会设计和置入一个人工制造的基因到每个 T 细胞中,最终的结果是,这个重新改造过的 T 细胞,或者称为 CAR T 细胞,开始产生一些可以使他们黏附到特定分子上的蛋白,这些分子一般是肿瘤细胞的表面抗原。


CAR T 细胞在实验室中可以大量扩增,之后再输注回患者体内,从而存活并开始生长,复制几千次之后便能够发挥作用。当 CAR T 细胞粘附到特定肿瘤细胞抗原上时,它们可以呈递给机体的免疫系统,从而消灭这些肿瘤细胞。


两项小型的研究证实 CAR T 细胞治疗可以针对 B 细胞表面抗原 CD19,这可能是针对儿童及成人复发 ALL 首个最有效的治疗方法。


在第一项研究中,16 位复发耐药的 B 细胞 ALL 成人患者进行一种新的针对 CD19 的 CAR T 细胞治疗(称为 19-28z CAR T 细胞治疗)。88% 的患者获得完全缓解,包括 Ph 染色体阳性的高危患者。引人关注的是,在 CAR T 细胞输注后 7-10 天便出现疗效反应。这一鼓舞人心的结果为 B 细胞 ALL 患者靶向 T 细胞治疗的进一步研究提供了保证。


在 2013 年底,另一个研究团队报道了在成人和儿童复发难治性 ALL 中的针对 CD19 CAR T 细胞治疗,称作 CTL019。方法类似于 19-28z CAR T 细胞治疗,但包括了不同的基因编程。早期结果非常有希望,首批 20 例患者中 14 例获得完全缓解。2014 年 7 月 FDA 指认 CTL019 为突破性治疗。此举促进 CTL019 在其他临床试验中施行,并强调其成为复发 / 难治 ALL 挽救性治疗的潜在可能,并需更多新的治疗意见。


目前,19-28z CAR T 和 CTL019 CAR T 细胞治疗只能在临床试验施行。探索在不同种类癌症中应用 CAR T 细胞技术的临床试验正在进行中。


罕见肿瘤的进展


一项由联邦资助的研究结果提示靶向药物贝伐单抗对于一种罕见形式的卵巢癌——卵巢性索间质肿瘤的复发,有着很好的活性。贝伐单抗是采用阻断肿瘤血运的方式发挥作用的。它最早是 FDA 批准用于一些特定肿瘤治疗的药物,包括结直肠癌、肾癌、肺癌以及脑肿瘤等等。


目前对于这种疾病的研究还较少,对于指导治疗决策的证据还不充分,特别是对于复发的患者而言。这项研究证实贝伐单抗可以使 36 名患者中的 6 名都出现肿瘤退缩,并且延长无疾病生存时间 9 个月的时间。尽管研究仍在起步阶段,目前的结果无疑是令人振奋的。

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