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免疫新辅助治疗:正在改写早期肺癌的治疗现状—抗癌管家互助群

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发表时间:2019-02-12 09:39作者:抗癌管家

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-你身边的抗癌专家。


在非小细胞肺癌中,早期通常是指临床分期I期、II期以及部分III期的患者,手术是他们最佳的治疗选择,但这些“幸运儿”只占全部患者的20-25%,并且50%的患者在手术后,仍然会出现复发甚至转移。


怎么解决这样的困境呢?医学界先后提出了两种套路,一种是在手术后进行的放化疗,也就是辅助治疗;而另外一种,则是把放化疗的时间挪到手术前,就是即将谈到的新辅助治疗了。


筚路蓝缕,披荆斩棘


要说目前免疫新辅助治疗最著名的突破,肯定是约翰·霍普金斯医学院团队开展的CheckMate-159试验,从ESMO 2016的惊艳亮相,到ASCO 2017的良好中期成果,再到2018年美国癌症研究协会(AACR)年会,论文直接登上《新英格兰医学杂志》……


这项试验的主角,是大家再熟悉不过的O药(Nivolumab)。试验总共入组了21名分期在I-IIIA期,可以进行根治手术的肺癌患者,在预定的手术前每两周注射一次O药(3mg/Kg)进行新辅助治疗,两次注射后进行手术。


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不过,手术当中看不到每一个癌细胞……


试验的主要终点,就是此前提到的病理学显著缓解,此外研究者们还对切除肿瘤的基因突变情况、患者体内的T细胞变化做了分析,毕竟免疫新辅助治疗还有许多未解之谜,能获得更多的数据肯定再好不过。


用研究主导者,约翰·霍普金斯医学院肿瘤免疫治疗研究所主任Drew Pardoll的话说,“我们都被惊呆了”。在手术完全切除肿瘤的20名患者中,9名患者的肿瘤已经实现显著病理学缓解,甚至有两例肿瘤中完全见不到癌细胞!


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肉眼可见的改变!


新辅助治疗的安全性也非常好,并没有因为副作用导致手术延期。从手术后的随访来看,20名患者中只出现了3例复发,随访18个月时,患者整体的PFS率是73%,这可比历史数据50%的复发率[9],好看多了。


而手术前使用O药,确实调动了患者体内的T细胞进入抗肿瘤免疫状态,病理切片也证实,大量的T细胞和巨噬细胞浸润到了肿瘤当中。患者的肿瘤突变负荷(TMB),则有望作为预估疗效的生物标记物[10]。


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基本上呈现的是一种线性关系,突变多疗效就好


O药配合起现有的新辅助化疗方案,效果就更上一层楼了。在前不久的世界肺癌大会(WCLC)上,专门针对IIIA期肺癌患者的NADIM试验初步结果被公布,用四个字来概括就是:史无前例。


这项在西班牙开展的试验目前共入组了46名患者,在手术前使用O药+卡铂+紫杉醇的方案,进行三个周期的新辅助治疗。而已经做完手术的30名患者里,有24名实现了病理学显著缓解,其中18名是完全缓解!


虽然由于试验开展较晚,试验患者的PFS时间、生存期等指标还没成熟,但NADIM试验80%的病理学显著缓解率,已经是化疗时代最好数据的三倍[11]。


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三倍!Respect,Respect,Respect!


当然,O药的对手们也不会错过新辅助治疗这个大舞台,比如罗氏的PD-L1单抗Tecentriq,它的单药治疗试验LCMC3,设计就与此前提到的O药单药治疗非常相似,入组患者也更多,但病理学显著缓解率只有22%[12]。


在联合同样的卡铂+紫杉醇,进行两个周期的新辅助化疗时,Tecentriq的病理学显著缓解率提升到了50%,也有21.3%的完全缓解,但数据明显没有NADIM试验好看[13]。而O药的对头K药,则没有公布过多数据[14]。


在单药治疗和联合化疗之外,免疫治疗+免疫治疗也同样是一种思路,比如O药+抗CTLA-4的伊匹单抗。NEOSTAR试验就对比了联合免疫方案与O药单独使用三个周期的效果,不过31%的病理学显著缓解率似乎低于预期[15]。


战火才刚刚被点燃,一切还有待临床III期试验的考验,鹿死谁手,犹未可知。


有希望,也有问号


生存期获益有限,缺乏预估疗效的手段,治疗副作用导致手术延期,甚至治疗无效使患者失去手术机会,这些问题,都让化疗新辅助治疗的发展之路逐渐停滞。而现实的困境,就是免疫新辅助治疗破局的方向。


当然,机遇和挑战同在。拿生物标记物来说,肿瘤突变负荷(TMB),在CheckMate-159试验中就与患者的新辅助疗效有关,突变数量越多,疗效就相对越好,这也符合了免疫新辅助治疗利用大量新抗原的道理。


但是治疗晚期患者时有指导意义的PD-L1表达情况,在CheckMate-159试验和Tecentriq+化疗的试验中都没体现价值[13]。会不会还有其他的生化标记物,比如T细胞亚群,等待着后续试验的挖掘呢?


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PD-L1阳性效果好,但是阴性也不差呢……


近期《自然医学》的一篇社论里,就对方兴未艾的免疫新辅助治疗提了一连串的问题:用药剂量是按体重算,还是直接定量?用药次数和时机怎么把握?怎么和化疗药物或者其他免疫药物搭配?哪些患者最适合新辅助治疗[16]?


比如用药次数和时机,新辅助治疗用几个周期才性价比最高,还不耽误手术的时间?而在免疫新辅助治疗时代,唱主角的也肯定不止PD-1/L1抑制剂们,搭配化疗药、抗CTLA-4单抗、抗血管生成药物甚至是放疗,也许都是有效的。


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微环境里群魔乱舞,PD-1抑制剂也不一定能独撑危局


即使是有了全新的方案,试验设计也同样需要改进,比如评价疗效的方法,就不能像过去一样靠影像学的缓解标准进行,最好把T细胞亚群测定、肿瘤突变负荷这些新检查,能做的都做了才好。


而且由于新辅助治疗的试验大多在欧美开展,中国患者的数据目前几乎还是空白,这就需要国内的临床研究迎头赶上了。也许中国患者会像当年对EGFR靶向药一样,也会受益更多呢?

她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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