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肝癌免疫治疗路在何方? ——免疫治疗给我国晚期肝癌治疗带来的启示—抗癌管家互助群

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发表时间:2019-01-11 10:05作者:抗癌管家

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目前,免疫治疗已获美国FDA批准用于晚期肝癌的二线治疗。众所周知,肝癌是一种“中国特色癌”,全世界超过一半的肝癌发生在中国。而我国绝大多数肝癌患者都是乙肝病毒感染者,因此免疫治疗对这类患者是否有效已然成为一个意义重大的研究热点。为此,【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属中山医院的孙惠川教授,带领我们回顾并剖析免疫治疗在肝癌领域的研究数据与临床应用,为广大医生和患者答疑解惑。

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孙惠川
教授

教授、主任医师、博士生导师
复旦大学附属中山医院肝脏外科副主任
中国抗癌协会肝癌专业委员会青年委员会主任委员

一、肝癌的诊治现状

据GLOBOCAN 2018统计数据,2018年,全球肝癌新发病例84万,死亡数78万,是第六大常见癌症,也是第四大癌症死因。东亚地区特别是中国、日本与韩国为肝癌高发地区,其中中国每年新发肝癌病例约占全球的59%1。流行病学研究资料表明,乙肝病毒(HBV)感染是我国肝癌高发的主要原因。我国肝癌发现迟,分期晚,患者的整体预后较差,5年生存率约为12.5%2。

目前,肝癌的主要治疗手段包括手术治疗、介入治疗和系统治疗,其中系统治疗包括化疗、靶向治疗和以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗。对于肝癌的治疗策略,早期肝癌以手术治疗为主,中期肝癌以化疗栓塞为主,晚期肝癌则以全身系统治疗为主。

二、免疫治疗为晚期肝癌患者带来新希望

目前晚期肝癌治疗手段较为匮乏,治疗效果差强人意。奠定索拉非尼一线治疗地位的SHARP研究(欧美人群)和Oriental研究(亚洲人群)中,索拉非尼的客观缓解率(ORR)仅3%左右,中位总生存期(OS)仅比安慰剂组延长2月余。由我国秦叔逵教授牵头的EACH研究中,FOLFOX方案的ORR达到8.2%,但化疗的毒副反应大,并未成为肝癌治疗的主流。免疫治疗的问世为肝癌治疗带来了新的可能与希望。目前,多个国内外指南对肝癌免疫治疗作出推荐。其中,NCCN指南推荐将PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗作为晚期肝细胞癌(HCC)的二线治疗选择;ESMO指南推荐纳武利尤单抗作为晚期HCC的一线和二线治疗选择,帕博利珠单抗作为晚期HCC的二线治疗选择; CSCO指南推荐纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于晚期HCC的二线治疗。

纳武利尤单抗获批晚期肝癌二线治疗适应证是基于开放的多中心、单臂 CheckMate-040(Todd S. Crocenzi, et al. 2017 ASCO Abstract 4013)研究,该研究纳入既往接受/未接受索拉非尼治疗、HBV感染/HCV感染/未感染的患者,给予纳武利尤单抗治疗。结果表明,未接受过和接受过索拉非尼治疗的患者,ORR分别达到20%和19%,中位反应持续时间(DOR)分别达到17个月和16.6个月(剂量扩展组)、19个月(递增组);中位OS分别为28.6个月和15.6个月(扩展组)。无论既往是否接受过索拉非尼治疗,患者均显著获益。安全性方面,未接受和接受过索拉非尼治疗者的3~4级不良事件发生率分别为29%和18%,无预期外的不良事件发生。

帕博利珠单抗获批肝癌二线治疗适应证是基于KEYNOTE-224研究(Andrew  Zhu, et al. 2018 ASCO Abstract 4020),该研究中的ORR为16%,中位无进展生存期(PFS)为4.9个月,中位OS为12.9个月。≥3级治疗相关不良事件发生率为26%。表明帕博利珠单抗二线治疗晚期肝癌有效且可耐受。

三、免疫治疗对HBV感染患者同样有效

中国的肝癌患者绝大多数是HBV感染者,由于药物在不同病因学的患者中的疗效有差异,因此探索PD-1/PD-L1抑制剂能否为中国人群以及HBV感染人群带来生存获益是一个意义非凡的问题。2018年的CSCO大会公布了CheckMate-040 亚洲人群的更新数据,在接受纳武利尤单抗二线治疗的患者中有85例为亚洲患者(其中53%为中国患者)。与ITT人群相似,在亚洲人群中同样观察到长期生存的获益,中位OS达14.9个月(ITT人群15.1个月),24个月OS率达34.5%(ITT人群33.6%),即超过1/3的亚洲患者接受纳武利尤单抗二线治疗后能存活2年以上。该研究还观察到疾病稳定(SD)患者的中位OS达17.5个月,部分缓解(PR)患者的中位OS达27.4个月,可见免疫治疗后疾病稳定的患者还能持续获益。

值得关注的是,在亚洲人群中不同病因的OS是相似的,总人群中位OS为14.9个月,其中HBV感染者(55.3%)为14.8个月、HCV感染者(16.5%)为14.8个月、无HBV/HCV感染者(28.2%)为16.9个月,而且HBV感染患者的24个月OS率也达34%,这提示无论患者是否伴有HBV/HCV感染均能从纳武利尤单抗治疗中获益。

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图 CheckMate-040亚洲人群的亚组分析(HBV/HCV感染)

除疗效不受影响外,亚洲人群的更新数据还证明了亚洲人群的治疗相关不良事件发生率和严重程度与总体人群保持一致,肝炎病毒阳性患者使用PD-1抑制剂的安全性同样不受影响。最常见的不良事件包括瘙痒、皮疹、乏力等,这些不良事件的类型及发生率与纳武利尤单抗治疗其他癌种类似。

四、晚期肝癌治疗路在何方

在过去的10年间,索拉非尼是美国FDA唯一批准可用于晚期肝癌一线治疗的靶向药物,但治疗效果并不尽如人意。免疫治疗的问世为肝癌患者带来了新希望。已发表的一些PD-1单抗研究结果表明,相比于安慰剂组,PD-1单抗治疗组患者的OS显著延长,且PD-1单抗一线治疗相比二线治疗带来了更优越的生存获益。如今,PD-1/PD-L1抑制剂正在向靶向治疗的一线统治地位发起挑战。全球多中心III期临床研究CheckMate-459正在进行中,这是一项纳武利尤单抗与索拉非尼一线治疗晚期肝癌的头对头比较研究,结果值得期待。免疫治疗联合化疗(SHR-1210 + FOLFOX)或其他免疫治疗(durvalumab ± tremelimumab)以及联合多激酶抑制剂(帕博利珠单抗+仑伐替尼)的研究也在进行中。另外,PD-1/PD-L1单抗是否可以全程贯穿于新辅助治疗或辅助治疗同样值得思考,或将成为免疫治疗研究的新热点。


本文转自:良医汇-肿瘤医生APP


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