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精准时代到来,盘点胃癌的常见靶点及靶向药物—抗癌管家互助群

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发表时间:2018-12-17 10:11作者:抗癌管家

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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导读

胃癌发病率居恶性肿瘤的第4位,死亡率位列恶性肿瘤的第3位,多数胃癌患者在被确诊时已处于晚期,尽管化疗是晚期胃癌患者的主要治疗手段,可延长总生存期,但不良反应较突出。随着靶向治疗的兴起,胃癌发生、发展分子机制研究的不断深入,胃癌的分子靶向治疗逐渐崭露头角。目前针对胃癌的靶点主要包括EGFR、HER-2、VEGF、VEGFR、mTOc-MET、HGF等,但临床疗效仍不尽人意。

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作者:因果

本文为作者授权医脉通发布,未经授权请勿转载。

一、EGFR信号通路

(一)


抗EGFR单克隆抗体

西妥昔单抗(cetuximab)

西妥昔单抗是一种人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体,与EGFR胞外区特异性结合,通过抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)杀伤肿瘤细胞。尽管存在Ⅱ期随机试验发现西妥昔单抗联合FOLFIRI方案能延长转移性胃癌患者疾病,进展时间(TTP)及中位生存期(mOS)。但目前西妥昔单抗总体上并不能使胃癌患者明显获益,有研究显示核因子受体活化因子及其配体(RANK/RANKL)通路激活在西妥昔单抗耐药中扮演着重要角色。

帕尼单抗(panitumumab)

帕尼单抗是人源化抗EGFR的IgG2单克隆抗体,能与EGFR的结合阻止自磷酸化和受体相关激酶的活化,能有效改善结直肠癌患者预后。

REAL3试验评估帕尼单抗联合化疗治疗食管胃结合部癌结果表明联合组患者mOS无获益,联用帕尼单抗不能改善胃癌患者疗效,反而mOS有降低趋势。另一项随机对照Ⅱ期临床试验也存在相似的结果,因此,帕尼单抗目前不推荐用于胃癌的治疗。

尼妥珠单抗(nimotuzumab)

尼妥珠单抗是我国自主合成的第一个以EGFR为靶点的药物,主要通过抗体依赖细胞毒性作用及补体依赖细胞毒(CDC)作用,抑制肿瘤细胞增殖和血管生成。

一项随机、多中心Ⅱ期临床试验比较了尼妥珠单抗联合伊立替康与单纯伊立替康二线治疗晚期胃癌的疗效,两组mPFS及mOS无显著性差异,而在EGFR2+,3+亚组中,mPFS及mOS有明显改善,这意味着尼妥珠单抗可能对EGFR中高度表达的胃癌更有效,EGFR高表达的胃癌患者能否在应用尼妥珠单抗中获益仍需大型临床研究验证。目前暂无指南推荐其用于胃癌的治疗。

(二)

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)

TKIs能竞争EGFR-TKI催化区域上Mg-ATP结合位点,阻断信号传递,抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化,促进细胞凋亡,针对该靶点的药物主要有厄洛替尼(erlotinib)及吉非替尼(gefitinib)。根据相关临床研究结果表明二者在胃癌的治疗中,患者均无明显获益。

二、HER-2信号通路

(一)

抗HER-2单克隆抗体

曲妥珠单抗(trastuzumab)

曲妥珠单抗是重组人源化抗HER-2的IgG1单抗,特异性的作用于HER-2的胞外区,抑制HER-2的激活及HER-2介导的信号通路,从而发挥抗肿瘤作用。

ToGA研究将HER-2阳性患者随机分为两组,曲妥珠单抗联合一线方案化疗组与单纯化疗组,结果显示在药物安全性相似的情况下,联合组的OS、PFS均优于对照组。曲妥珠单抗的应用使HER-2阳性晚期胃癌患者获益,因此,2010年欧洲EMA和美国FDA批准曲妥珠单抗用于晚期胃癌的一线治疗。

T-DM1

T-DM1为曲妥珠单抗与细胞毒药物偶联物,GATSBY研究结果显示对于HER-2阳性的晚期乳腺癌具有一定疗效,但未能使晚期胃癌患者临床获益。

帕妥珠单抗(Patozumab)

帕妥珠单抗主要靶向HER-2二聚化结构域。该药疗效与HER-2过表达关系不密切,因而在HER-2弱表达的胃癌中显示出比曲妥珠单抗更好的疗效。两者作用于HER-2胞外域不同区,因而在胃癌治疗中互补。JACOB研究评估曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合对HER-2阳性胃癌、胃食管交界癌患者治疗疗效的Ⅲ期临床研究正在开展中。

(二)

HER-2酪氨酸激酶抑制剂

拉帕替尼(lapatinib)

拉帕替尼是一种口服的EGFR/HER-2双受体酪氨酸激酶抑制剂,主要通过抑制HER-2和EGFR的ATP结合位点,抑制肿瘤细胞的磷酸化及激活。

TRIO-013/LOGIC-A试验显示拉帕替尼联合XELOX方案不能延长HER-2阳性的晚期转移性胃癌、胃食管结合部癌患者的mOS。TyTAN研究则显示尽管拉帕替尼联合化疗对ICH3+或FISH+的二线治疗有一定疗效,但并没有提高人群mOS。因此,拉帕替尼暂不推荐作为胃癌的靶向治疗药物。

阿法替尼(afatinib)

阿法替尼是EGFR和HER-2酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。有研究表明阿法替尼对HER-2阳性的胃癌患者有潜在疗效,目前尚无明确临床研究验证其疗效。

三、血管内皮生长因子( VEGF) 及其受体( VEGFR) 抑制剂

(一)

抗VEGF及VEGFR单克隆抗体

贝伐单抗(bevacizumab)

贝伐单抗以高亲和力与VEGF结合,致VEGF不能和受体(VEGFR-1、2、3)结合,抑制肿瘤血管生成。

AVAGAST试验评估了贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌的疗效及安全性。结果显示患者mOS无明显获益,但mPFS及总反应率有所获益。一项Ⅱ期多中心研究显示贝伐单抗联合DOC一线治疗晚期HER-2阴性的胃癌具有一定的疗效,但需临床试验进一步探究。贝伐单抗目前暂不推荐应用胃癌的治疗。

雷莫芦单抗(ramucirumab)

雷莫芦单抗为靶向VEGFR2单克隆抗体,具有较好的抗肿瘤作用,REGARD研究和RAINBOWⅢ期临床研究结果显示雷莫芦单抗组患者mOS及mPFS均明显获益,基于上述研究,雷莫卢单抗单独或联合紫杉醇用于晚期胃癌、胃食管交界腺癌二线治疗已于2014年在美国、欧盟及日本被批准。

(二)

VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)

阿帕替尼(apatinib)

阿帕替尼中国自行行研制的一种小分子VEGF受体抑制剂,主要特异性作用于VEGF2,一项阿帕替尼用于化疗难治性晚期、转移性胃癌及胃食管结合部癌的Ⅲq期随机、双盲试验显示阿帕替尼组能有效改善患者mOS及mPFS,因此,阿帕替尼被我国批准用于晚期胃癌或胃食管结合部癌的二线后的治疗。

四、多靶点酪氨酸激酶抑制剂

瑞戈非尼(regorafenib)

瑞戈非尼是一种新型的口服多靶点磷酸激酶抑制剂,对VEGFR-2、PDGFR-β、FGFR-1和c-Kit有较强的抑制作用,从而发挥多重抗肿瘤功效,II期研究显示瑞戈非尼应用于晚期胃癌能有效改善患者mPFS,但各地区存在明显差异。

舒尼替尼(sunitinib)

舒尼替尼是一类选择性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),通过与VEGF、PDGFR-β、c-KIT、FLT-3和RET作用发挥抗肿瘤作用。Ⅱ期临床研究显示舒尼替尼联合FOLFIRI方案化疗不能改善患者mPFS及mOS,但在mOS上显示出更好获益的趋势,其临床疗效需更多的临床研究验证,目前舒尼替尼不建议应用于胃癌的治疗。

索拉非尼(sorafenib)

索拉非尼是能对VEGFR、PDGFR、B-Raf、Raf-1和c-Kit等靶点产生抑制作用的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,II期临床研究显示应用索拉非尼能改善胃食管结合部癌患者mOS及mPFS,肿瘤外显子测序可发现ARID1A、PIK3CA和TP53等癌相关基因的突变及HMGA2及MET扩增,提示索拉非尼或许能为胃食管结合部癌的治疗带来新的契机。

五、抗mTOR靶向治疗

mTOR主要包括mTORC1和mTORC2,属于PI3K相关激酶家族,mTOR在胃癌组织中高表达,因此,阻断mTOR信号通路能抑制肿瘤细胞的增殖和转移。

依维莫司(everolimus)是一种口服的雷帕霉素衍生物,可阻断mTOR磷酸化p70S6K及4E-BP1,导致G0/G1停滞,GRANITE-1研究表明依维莫司不能改善晚期胃癌预后。也有研究表明依维莫司的疗效与p-S6的水平相关,目前抗mTOR靶向治疗仍在进一步探索之中。

六、抗HGF/MET的靶向治疗

Rilotumumab

Rilotumumab是一种抗HGF的人源化单克隆抗体,抑制HGF与C-MET结合,一项II期双盲试验显示低剂量rilotumumab联合ECX方案具有较好的抗肿瘤活性。而RILOMET-1研究显示rilotumumab+ECX方案不能改善患者mOS。临床上需要更多的试验来证实rilotumumab在胃癌治疗中的有效性。

crizotinib(克唑替尼)

克唑替尼是一种ALK/C-MET双靶点酪氨酸激酶抑制剂,有临床研究表明克唑替尼对MET表达阳性胃癌患者的治疗有积极意义。在MET表达阳性的胃癌细胞中,克唑替尼能通过上调BIM表达(BCL-2家族成员),下调XIAP(X连锁凋亡抑制蛋白)及c-IAP1(凋亡抑制蛋白)来发挥抗肿瘤作用。克唑替尼可能成为胃癌治疗的潜在靶向药物,但疗效尚需大规模的临床研究来验证。

AMG337

AMG337也是一种MET的酪氨酸激酶抑制剂,一项关于AMG337对MET扩增的胃食管交界部癌、胃癌和食管癌的临床研究表明:部分MET扩增患者疾病能获得缓解,但目前尚无C-MET抑制剂的大样本临床试验。

七、CLDN18.2抗体

Claudin18.2(CLDN18.2)属于紧密连接蛋白家族,在胃癌等恶性肿瘤中高表达,而在正常组织中表达较低。

IMAB362是首个针对claudin18.2的单抗,主要通过ADCC、CDC、调节肿瘤微环境发挥抗肿瘤作用,目前Ⅱ临床研究(FAST)显示:IMAB362联合化疗能提高患者mPFS(7.9vs5.7个月;HR=0.5)和mOS(12.5vs8.7个月)。在CLDN18.2表达水平极高的亚组中(在≥70%的肿瘤细胞中≥2+强度),效果更为显著,说明IMAB362+EOX用于晚期或转移性胃食管癌患者的治疗是可行且安全的。

八、Hedgehog(Hh)信号通路抑制剂

在肿瘤中Hh信号通路中Hh蛋白表达异常、Smo蛋白抑制效应被解除,下游c-myc等靶基因表达,导致细胞过度增殖。GDC-0499是Smo抑制剂,能阻止Hh信号通路的异常激活。

II期临床研究显示GDC-0499联合FOLFOX方案能改善晚期胃癌及胃食管结合部癌的mPFS。Hh信号通路为肿瘤的靶向治疗提供了新的研究靶点。

九、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂

HDAC抑制剂能与HDAC的锌离子形成螯合物,抑制HDAC活化,提高靶基因表达水平,通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞凋亡而产生抗肿瘤作用。

一项Ⅱ期临床试验报导了伏立诺他联合XP方案对HER-2阴性的晚期胃癌存在一定疗效。提示vorinostat(伏立诺他)可能是未来治疗胃癌的潜在药物。

十、胰岛素样生长因子受体(IGF-IR)抑制剂

IGF-IR是一种横跨膜的酪氨酸激酶受体,通过与IGF-1、2特异性结合后而激活,其与胃癌的发生、发展、浸润转移密切相关。

在动物模型中bevacizumab(贝伐单抗)能通过与IGF-IR结合抑制VEGF表达,减少AKT及MAPK的激活,发挥抗肿瘤作用。figitumumab是IGF-IR的人源化单克隆抗体,该药在胃癌的治疗中尚处于研究阶段。

十一、基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)

基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)属于锌离子依赖的蛋白水解酶家族,通过降解细胞外基质、促进肿瘤血管形成来影响肿瘤的侵袭及转移。MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-14的表达与胃癌进展和预后密切相关。

marimastat(马马司他)是一种口服的MMP抑制剂,其对于晚期胃癌的疗效有待进一步研究。

十二、Akt抑制剂

perifosine(哌辛福辛)是一种新型的Akt抑制剂,能抑制MAPK通路,诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞、细胞自噬。perifosine能抑制Akt/GSK3β/C-MYC信号通路,下调AEG-1及细胞周期蛋白D1,抑制胃癌细胞生长,AEG-1的过表达与弥散型胃癌及分期相关,perifosine未来可能成为治疗胃癌的潜在靶向药。

总结

胃癌分子靶向药物总结


靶点药物药物类型临床试验结果
EGFR西妥昔单抗(Cetuximab)McAb失败
帕尼单抗(panitumumab)McAb失败
尼妥珠单抗(nimotuzumab)McAb可改善EGFR高表达亚组的mPFS及mOS
厄洛替尼TKI失败
吉非替尼TKI失败
HER-2曲妥珠单抗(trastuzumab)McAb一线治疗
拉帕替尼(lapatinib)TKI失败
阿法替尼(afatinib)TKI--
VEGF贝伐单抗(bevacizumab)McAb失败
VEGFR雷莫芦单抗(ramucirumab)McAb二线治疗
阿帕替尼(apatinib)TKI三线治疗
Multiple瑞戈非尼(regorafenib)TKI成功
舒尼替尼(sunitinib)TKI失败
索拉非尼(sorafenib)TKI改善mOS及mPFS
mTOR依维莫司(everolimus)Macrolide失败
c-MET,HGFRilotumumabMcAb失败
克唑替尼(Crizotinib)TKI-失败
AMG337TKI-改善
CLDN18.2SmoIMAB362McAb成功
Hedgehog(Hh)GDC-0499Smo抑制剂改善mPFS
HDACVorinostatHDAC抑制剂改善
AktPerifosineAkt抑制剂--


注:McAb:单克隆抗体;TKI:酪氨酸激酶抑制剂;Ⅱ或Ⅲ:Ⅱ或Ⅲ期临床试验;“-”:无相关临床试验或结果

目前分子靶向药物治疗胃癌的研究大多以失败告终,可能与患者之间存在的异质性以及不同部位肿瘤的预后也不尽相同。提示根据患者的病理特征和分子分型来筛选靶向药物,进行个体化治疗,才是胃癌靶向治疗的必然之路。


她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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