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三抗体联用 肺癌不再回来—抗癌管家互助群
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发表时间:2018-12-07 09:04作者:抗癌管家

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2015年6月9日讯 /生物谷BIOON/ --肺癌是世界范围内导致癌症相关死亡的头号杀手,目前每年大约有159万人死于肺癌,而事实上这一数字的出现很大程度上是因为治疗后出现癌症复发所导致。导致癌症复发的因素比较复杂,其中对化疗药物及其他药物的抵抗是导致癌症复发的一个非常重要的因素。


近日,来自魏茨曼科学研究所的研究人员在国际学术期刊science signaling发表了一项最新研究进展,他们提出利用三叉型治疗策略可能对于防止肺癌复发具有重要作用。


研究人员指出,他们在一些临床病例中发现,对一些携带EGFR突变的病人进行靶向EGFR信号途径的药物治疗,但一些病人会在一年之内出现癌症复发,同时还会出现另一个EGFR突变,随后,研究人员又应用另一种靶向EGFR的抗体药物进行治疗,结果仍不乐观。为解释这一药物抵抗现象,研究人员进行了进一步深入研究。


在该项研究中,研究人员发现利用EGFR靶向药物阻断EGFR后还会有其他同家族受体发挥替代作用,而对抗体药物进行微调并不能阻断这些受体的作用,因此癌细胞又会重新获得生长信号,导致癌症复发。除此之外,研究人员还发现在一些情况下,细胞生长网络的重新连接还会有另外一种受体酪氨酸激酶MET的参与,而MET在转移性肿瘤中发挥着重要的作用。


在对这一现象进行了充分了解后,研究人员针对EGFR的两个重要同家族受体HER2和HER3制备了单克隆抗体,并将这两种新抗体和抗EGFR抗体一起加入到分离培养的癌细胞中,结果发现应用这种三叉型联合治疗策略可以有效防止癌细胞生长信号网络的重新连接和激活,除此之外,研究人员又用这种治疗方法对携带第二个药物抗性突变的肺癌小鼠模型进行了处理,结果肿瘤的生长得到完全的抑制,而健康细胞没有受到不良影响。


综上所述,这项研究发现携带EGFR突变的肺癌病人发生癌症复发很大程度上是因为EGFR同家族成员发挥了功能替代作用,研究人员在文章中证明利用三叉型治疗策略可以有效抑制体外肿瘤细胞和肺癌小鼠模型的肿瘤生长,但是否对肺癌病人具有类似治疗效果仍需进一步研究证明。


(翻译:生物谷)


原文:


Combining three antibodies nullifies feedback-mediated resistance to erlotinib in lung cancer


Maicol Mancini1, Nadège Gaborit1, Moshit Lindzen1, Tomer Meir Salame2, Massimiliano Dall'Ora1, Michal Sevilla-Sharon1, Ali Abdul-Hai1,3, Julian Downward4,5, and Yosef Yarden1,*


Despite initial responses to targeted kinase inhibitors, lung cancer patients presenting with primary epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations acquire resistance, often due to a second-site mutation (T790M). However, clinical trials found no survival benefits in patients treated with a monoclonal antibody (mAb) to EGFR that should block activation of the mutated receptor and thus bypass resistance to molecules that target the catalytic or ATP-binding site. Using cell lines with the T790M mutation, we discovered that prolonged exposure to mAbs against only the EGFR triggered network rewiring by (i) stimulating the extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway; (ii) inducing the transcription of HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) and HER3, which encode other members of the EGFR family, and the gene encoding HGF, which is the ligand for the receptor tyrosine kinase MET; and (iii) stimulating the interaction between MET and HER3, which promoted MET activity. Supplementing the EGFR-specific mAb with those targeting HER2 and HER3 suppressed these compensatory feedback loops in cultured lung cancer cells. The triple mAb combination targeting all three receptors prevented the activation of ERK, accelerated the degradation of the receptors, inhibited the proliferation of tumor cells but not of normal cells, and markedly reduced the growth of tumors in mice xenografted with cells that were resistant to combined treatment with erlotinib and the single function-blocking EGFR mAb. These findings uncovered feedback loops that enable resistance to treatment paradigms that use a single antibody and indicate a new strategy for the treatment of lung cancer patients.




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