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【2018ASH抢先知】研究显示,新一代BTKi Zanubrutinib对血栓形成无影响,较Ibrutinib可降低出血风险—抗癌管家互助群

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发表时间:2018-12-02 09:24作者:抗癌管家

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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既往研究显示,BTK抑制剂可有效缓解B细胞恶性肿瘤患者的淋巴细胞增多和淋巴结肿大症状,已成为CLL/SLL一线及二线首选推荐。然而,BTK抑制剂的出血风险一直是大家较为关注的问题,其中严重的出血事件如脑出血等会直接危及患者的生命,而CLL/SLL的患者大多为老年患者,更需要关注出血事件的发生。百济神州自主研发的新一代BTK抑制剂Zanubrutinib(BGB-3111)的作用靶点特异性更高,副作用也更小。在2018年12月1-4日即将召开的美国血液学年会(ASH)期间,Gasim Dobie发布了一项Zanubrutinib对血栓形成影响的研究结果,证实对比伊布替尼,Zanubrutinib具有更低的出血风险。

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Oral and Poster Abstracts 1126: The Effect of BTK Inhibitors on Haemostasis and Thrombosis(BTK抑制剂对止血和血栓形成的影响)

讲者:Gasim Dobie教授

类型:Oral and Poster Abstracts

时间:2018年12月1日6:15 PM-8:15 PM

地点:San Diego Convention Center

研究背景

BTK抑制剂Ibrutinib已被证实可有效缓解CLL中淋巴细胞增多和淋巴结肿大,在具备临床疗效的同时,Ibrutinib同样会出现包括严重出血的不良反应。Ibrutinib治疗相关的出血被认为是对BTK靶点(BTK是血小板GPVI信号传导通路的关键成分)和包括EGFR、ITK、JAK3和Tec激酶在内的其他激酶的共同靶向抑制作用所致。Zanubrutinib(BGB-3111)作为新一代BTK抑制剂,相比于Ibrutinib,其对BTK的选择性更高,因此可能会降低出血等不良反应的发生风险。本研究旨在通过体外、体内实验方法评估Ibrutinib和Zanubrutinib在人体和小鼠模型中对血小板功能的影响。

实验方法

采用活体显微镜观察体外和体内BTK抑制剂治疗对血栓形成的影响。Z-stack数字Axiocam mRm相机(Carl Zeiss)和Zeiss Axiovision软件用于捕获图像。血栓三维(3D)的分析指标包括血小板聚集体表面覆盖面积(μm2)、血栓高度(μm)和血栓体积(μm3。流式细胞术分析用于确定用BTK抑制剂处理后激动剂诱导的血小板P-选择素暴露和致密颗粒的释放。

结果

实验结果表明, Ibrutinib在动脉剪切的情况下可以使I型胶原、纤维蛋白原或von Willebrand因子的浓度减少3倍,从而抑制血栓形成,而Zanubrutinib对这些血栓形成没有影响。与Zanubrutinib治疗和空白对照组相比,Ibrutinib处理过的富含血小板血浆(PRP)显著延迟了2小时内的凝块回缩功能。研究还表明, Ibrutinib在动脉剪切情况下,可以在体外通过作用于CLL患者外周血中的I型胶原而抑制血栓形成,但Zanubrutinib并没有观察到这种影响。

动物实验结果显示,在体外血流条件下用0.5-2.0μM的Ibrutinib处理C57BL/6小鼠全血,Ibrutinib同样可以作用于I型胶原而抑制血栓形成,但Zanubrutinib和对照组相比无差别。进一步分析显示,在体外动脉血流条件下,Ibrutinib(10mg / kg)预处理C57BL/6小鼠显著抑制血小板血栓生长和I型胶原的形成,而同样剂量的Zanubrutinib并未观察到这种影响。氯化铁(FeCl3)诱导的肠系膜小动脉血管损伤的活体显微镜检查显示,Ibrutinib和Zanubrutinib同样的剂量(10mg/kg)处理小鼠只有Ibrutinib可以持续抑制小鼠体内血栓的形成和增大。

结论

用于治疗B细胞恶性肿瘤的BTK抑制剂对血小板功能和血栓形成具有不同的作用。由于Zanubrutinib对血小板血栓形成没有影响,相比于Ibrutinib,Zanubrutinib可降低出血的风险。


本文转自:良医汇-肿瘤医生APP


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