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【2018ASH】张会来教授点评:CD20/CD3双特异性抗体Mosunetuzumab在复发难治B细胞NHL中凸显疗效—抗癌管家

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发表时间:2018-11-22 10:57作者:抗癌管家

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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近年来,肿瘤免疫治疗在血液肿瘤领域取得了非常显著的进展。双特异性抗体和CAR-T相似,作为T细胞靶向肿瘤的方法正引起越来越多的关注。2018年12月1-4日,第60届美国血液学年会(ASH)将于美国·圣地亚哥隆重召开。毫无疑问,双特异性抗体及CAR-T也是今年ASH上的亮点,多项研究结果相继公布。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科张会来教授,针对一项CD20/CD3双特异性抗体Mosunetuzumab治疗复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤的I期研究的中期结果(Abstract 399)进行了精彩点评,详情如下。

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张会来
主任医师 教授 研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院医务处处长、淋巴瘤内科主任
中国抗癌协会(CACA)淋巴瘤专业委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会临床化疗专业委员会青年委员
中国老年肿瘤学会淋巴血液专委会委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员等
以第一或通讯作者在Blood、Oncotarget、Leukemia&Lymphoma、Medical Oncology等国内外专业杂志上发表学术论文四十余篇。

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赵培起
主治医师,肿瘤学博士

天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科,主治医师,肿瘤学博士
主要从事淋巴瘤的内科诊治及基础、临床研究
主持国家自然科学基金一项,参与多项国家及省部级课题,发表SCI文章十余篇
获2017年天津医科大学肿瘤医院青年医师讲课大赛二等奖
2018年淋巴瘤青年医师病例演讲大赛北区冠军,全国冠军
2018年CSCO35位35岁以下最具潜力青年肿瘤医生

Abstract 399:CD20/CD3双特异性抗体mosunetuzumab在复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤中显示出临床疗效:I期研究的中期安全性和有效性结果

背景

Mosunetuzumab是一种CD20/CD3双特异性抗体,通过同时结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD20,重定向内源性T细胞以杀死恶性B细胞。我们报告了一项正在进行中的评估Mosunetuzumab在复发/难治性B细胞NHL患者中疗效及安全性的多中心I/Ib期研究(NCT02500407)。

方法

患者接受静脉注射Mosunetuzumab,具体分组如下:A组,每周期第一天给予Mosunetuzumab,21天为一周期(C);B组,在C1的D1,D8和D15给予递增剂量的Mosunetuzumab,然后在后面周期的第一天给予固定剂量,最多应用17个周期。主要的疗效指标是基于剂量限制性毒性(DLT)的最大耐受剂量(MTD),耐受性,药代动力学(PK)和最佳客观反应率。

结果

截至2018年4月13日,98例患者接受了Mosunetuzumab(55例弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)/转化滤泡性淋巴瘤(trFL ),29例FL,3例套细胞淋巴瘤(MCL);其他NHL11例;表1)。A组治疗的中位时间为81天(范围8-162天),B组为68天(范围1-306天)。26例仍在治疗中,18例完成治疗,其中10例仍在随访中。54例(55%)患者停止治疗,43例疾病进展(44%),5例撤销知情(5%),2例不良事件(AEs)(2%),2例更换抗癌药物(2%),1例由医生决定中止治疗(1%)及1例死亡(1%; 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症)。A组中33例患者递增剂量高达2.8mg,B组剂量1.0/2.0/13.5mg(C1D1/C1D8/C1D15;后续剂量= C1D15剂量; n = 65)。6例患者发生DLT:2例中性粒细胞减少症(均为4级),1例细胞因子释放综合征(CRS; 2级),1例肝转氨酶升高(4级)和肝性脑病(3级),1例低血压(3级)和1例贫血(3级)。两组均未达到MTD。即使B组中测试剂量较高,两组的安全性也相似(表2)。大多数治疗后出现的AE发生在第1周期。CRS是最常报告的与药物相关的AE;发生在21/98(21%)患者,大多数发生在第一剂。所有CRS病例均为1-2级。≥3级的AE发生在51/98(52%)患者中,其中22/98(22%)被认为与治疗相关。在13/98(13%)患者中观察到≥3级治疗引起的中性粒细胞减少症。仅报告了一例与治疗相关的≥3级神经毒性(3级肝性脑病)。1例患者死于噬血细胞性淋巴组织细胞增多症,可疑EB病毒感染,考虑与治疗相关;1例患者给药后26天死于肝功能衰竭,考虑与治疗可能相关。Mosunetuzumab的半衰期为6-11天。Mosunetuzumab在剂量≥1.2mg时表现出抗肿瘤活性(图1)。在接受≥1.2mg剂量的患者中,66例患者(18例FL,39例DLBCL/ trFL和9例其他NHL)至少进行了3个月的随访,被认为具有疗效可评估性。在27/66(41%)可评估的患者中观察到客观缓解,包括11/18(61%)FL和13/39(33%)DLBCL/trFL。18例(27%)有完全缓解(CR),包括50%(9/18)的FL和21%(8/39)的DLBCL/trFL。在CD20单抗治疗耐药及靶向CD19  CAR-T治疗后复发的患者仍能观察到疗效。所有获得CR的患者在中位随访372天(范围95-690天)仍然保持CR状态。

结论

Mosunetuzumab在复发难治B细胞NHL中显示出临床活性。相较于目前标准的抗淋巴瘤疗法,Mosunetuzumab的安全性良好,大多数AE级别低且易于管理。Mosunetuzumab单一疗法在FL和DLBCL中显示出有前景和持久的疗效。

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评论

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一类临床表现及免疫表型具有高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤。在免疫化疗时代,超过一半的患者可以得到治愈,但仍有30-40%的患者复发难治,预后较差。在一线治疗后12个月内复发的患者预后更差,3年PFS仅23%。而FL尽管应用了利妥昔单抗为基础的方案治疗,仍有20%的患者在治疗后2年内复发,预后欠佳[1]。越来越多的研究证实了以T细胞为中心的肿瘤免疫治疗的效果。

一种T细胞治疗方法即CAR-T治疗是将患者的免疫T细胞加上一个能够识别并杀死肿瘤细胞的肿瘤抗原受体,体外扩增后回输到患者体内,利用病人自身的系统来清除癌细胞。2017年,FDA批准了两种CAR-T细胞产品上市,即Tisagenlecleucel和Axicabtagene Ciloleucel,分别用于治疗儿童和年轻人B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)和成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者。Axicabtagene Ciloleucel在复发难治大B细胞淋巴瘤真实世界中的研究(Abstract 91)[2],截止到2018月6月30日,165名患者接受了Axicabtagene Ciloleucel细胞治疗,≥3级的CRS及神经毒性7%和31%,除了肿瘤进展之外,3例患者在接受Axicabtagene Ciloleucel治疗后死亡(一例HLH,一例念珠菌病,一例感染性休克)。在30天的ORR为79%,CR为50%;100天的ORR为59%(CR49%,PR10%)。Tisagenlecleucel也于2018年5月1日被FDA批准用于治疗二线治疗失败的DLBCL、TFL和高级别B细胞淋巴瘤。Schuster等报道了宾夕法尼亚大学的28例复发难治NHL的治疗结果,在中位随访28.6个月时,DLBCL组ORR达50%,CR为43%[3]。

T细胞治疗的另一种方法(双特异性抗体)是使用双特异性分子重新定向内源性T细胞来识别并杀伤肿瘤细胞。目前已经批准上市了2个双特异性抗体,Catumaxomab能够靶向肿瘤表面抗原EpCAM和T细胞表面受体CD3,Blinatumomab则可以同时结合CD19和CD3。两者都是通过激活并召集杀伤性T细胞,从而达到治疗肿瘤的目的。

在I期临床试验中,Blinatumomab在复发难治的NHL中显示出抗肿瘤活性,当剂量为60μg/m2/天(n = 35)时,ORR为69%,CR率为37%,中位DoR为404天。FL患者的ORR最高,为80%,其次是MCL患者为71%,DLBCL患者为55%[4]。在Blinatumomab的I期研究中经历的大多数不良事件是轻度至中度的,并且是可逆的;神经系统事件是可逆的,并且在有限数量的病例中使用了地塞米松或治疗中断[5,6]。激素可以限制T细胞的增殖,但对Blinatumomab的治疗效果没有影响[6]。在一项Blinatumomab治疗复发难治DLBCL的II期研究中,在一个Blinatumomab周期后,23名可评估患者中ORR为43%,CR为19%[7]。此外,Blinatumomab在成人复发难治侵袭性B细胞NHL的ORR为37%,CR为22%(abstract 400,NCT02910063)[8]。

Mosunetuzumab是一种CD20/CD3双特异性抗体,通过选择性地靶向B细胞表面抗原CD20,同时特异性地结合T细胞表面抗原CD3从而激活T细胞,进而杀伤肿瘤细胞。在本研究中,在41%可评估的患者中观察到客观缓解,包括61%FL患者和33%DLBCL/trFL。而且在CD20单抗耐药及CAR-T治疗后复发的患者中仍能观察到疗效。与Blinatumomab 2个小时的半衰期相比[9],Mosunetuzumab的半衰期为6-11天。所有获得CR的患者在中位随访372天时(范围95-690天)仍然保持CR状态。

在这个令人兴奋的免疫疗法时代,无论是CAR T抑或是双特异性抗体在复发难治淋巴瘤中都取得了令人鼓舞的结果。CAR T及双特异性抗体在作用机制上各有千秋,但也具有一些相同的优势,比如:非MHC依赖性及肿瘤的特异性。与ALL中的惊人结果相比,CAR-T和双特异性抗体在NHL患者中的结果略显逊色。除了进一步探索疗效,降低副作用,我们还需要更加深入地了解两类疗法的优势,以便更好地管理和排序两种治疗方案。


本文转自:良医汇-肿瘤医生APP


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