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FCR会议干细胞与肿瘤专题报道—抗癌管家
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发表时间:2018-11-08 10:18作者:抗癌管家

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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在过去的十年中,基于基因组学的研究成果揭示了儿童癌症的分子基础。这些机制与在成人癌症基因组中的发现形成了鲜明的对比,并在基因组学诊断和罕见病护理中形成了一系列的挑战。目前很多正在进行的工作包括针对儿童病例中的复发或难治病例,应用基因组学技术和先进的分析方法进行研究和诊断。本次报告主要针对其中遇到的困难,现行方法,成功和失败的经验进行总结,并对未来的趋势进行展望。

会议名称

Frontiers in Cancer Research (FCR) , Oct. 9-11, 2018, Heidelberg, Germany

会议简介

在过去的几十年中,随着现代社会面临重大挑战,人们预期寿命的延长和生活方式的根本变化导致癌症发病率不断增加。以优秀的基础研究的持续交流作为推动力,跨学科研究方法揭示了癌症发展和进展的机制,实现从实验室到病床边(from bench to bedside) 的创新转化。本次Frontiers in Cancer Research会议概述了当前跨学科癌症研究中最激动人心的领域,国际知名的专家们从6 个方面介绍他们最近的成果:

  • 干细胞和癌症

  • 癌症分子机制

  • 系统生物学

  • 肿瘤免疫学

  • 转化医学研究

  • 预防癌症

本次会议旨在为杰出的科学家提供一个论坛,尤其是女性科学家,意在促进学术研究各方面的性别平等来增强科学卓越性。约有80%的受邀来宾是女性。

本文将对会议中的干细胞与癌症专题进行重点梳理和报道。

基于诱导多能干细胞(Induced Pluripotent Stem Cells,iPSC)的类器官体外模拟神经胶质瘤

讲者

Guo-Li Ming,宾夕法尼亚大学,美国

过去几十年来在干细胞生物学领域方面取得的进步,使得利用iPSC进行3D细胞体外培养的技术日渐成熟,因其有着类似器官的空间形态结构,故而称其为类器官。大脑是人类最复杂的器官,研究证明大脑类器官可以作为一个独立的实验模型从分子及细胞机制来研究大脑疾病的发生发展。Guo所在的实验室通过规范化流程建立了一些特定大脑疾病的类器官,在此主要介绍用于研究神经胶质瘤的类器官。

神经胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤,约占所有颅内原发肿瘤的一半,治疗手段以手术治疗为主,由于肿瘤浸润性生长,与脑组织间无明显边界,除早期肿瘤小且位于适当部位者外,难以作到全部切除,一般都主张综合治疗,即术后配合以放射治疗、化学治疗等。随着分子生物学、遗传学的发展, 目前虽已建立了多种神经胶质瘤小鼠模型,但小鼠模型难以囊括所有疾病,比如神经胶质瘤中恶性程度最高的胶质母细胞瘤,小鼠模型并不能很好的反应肿瘤在人脑的生长情况和异质性。

Guo所在的实验室通过从神经胶质瘤病人中获得肿瘤细胞,成功在体外建立神经胶质瘤类器官,并且通过免疫荧光DAPI染色对比分析显示类器官和神经胶质瘤病人(3例)的肿瘤组织的EGFR,SOX2和Ki67表达一致性良好。更有趣的是,类器官的肿瘤组织同样表达出明显的肿瘤异质性,Myelin, GFAP和S100B在类器官的不同部位中异质性明显。进一步通过对病人的肿瘤冰冻切片和类器官的细胞分别进行RNA测序,显示类器官与肿瘤冰冻切片的一致性良好,(mapped reads(millions):冰冻切片 27.1 vs. 类器官 30.1),且类器官中同样含有非常丰富的细胞类型。该研究证明神经胶质瘤类器官未来在模拟体内肿瘤环境的巨大研究潜力。

总结:大脑类器官技术的发展为人类对于脑部肿瘤的机制研究提供了更多的可能性,同时在药物筛选上亦具有极大的应用前景。

结直肠癌中染色体的不稳定性以及染色体核型的进化

讲者

Bolhaqueiro Ana C.F,Hubrecht Institute-KNAW (荷兰皇家科学院)

近年来随着哺乳动物干细胞的类器官技术的成熟,使得在体外进行可视化动态细胞的追踪成为了可能。Bolhaqueiro所在的实验室向我们介绍了一种对源自人和小鼠成体干细胞的肠类器官培养物中的细胞分裂过程进行实时成像的方法。这种方法可以用于分析癌症患者肿瘤组织中的细胞事件,例如肿瘤的类器官。Bolhaqueiro所在的实验室利用该3D实时成像追踪细胞的方法研究了结直肠癌细胞的染色体的不稳定性(chromosomal instability (CIN))以及染色体核型的进化过程。

染色体分离错误导致的非整倍体以及基因异质性是人类癌症发生发展的关键事件。目前研究发现CIN会影响肿瘤的进化以及治疗的疗效,但还不确定是否普遍存在于人类肿瘤中。通过对癌症病人来源的肿瘤细胞衍生的肿瘤类器官(肿瘤PDO)进行3D实时成像并分析发现CIN广泛存在于结直肠癌中,与其遗传背景无关,并且随着肿瘤组织的部位不同,CIN的程度随之而异。通过动态追踪细胞,发现当有丝分裂发生错误时,通常情况下细胞会死亡,但肿瘤细胞往往对这些错误视而不见。单细胞核型测序证实了肿瘤PDO中CIN拷贝数变异的广泛异质性,单克隆肿瘤PDO在体外可进化出新的核型。

总结:CIN普遍存在于结直肠癌中。在肿瘤进化过程中,CIN的程度和对有丝分裂错误的耐受性是导致核型异质性的关键因素,可被认为是肿瘤发展过程中的亚克隆特征(图1)。

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图1

Notch信号通路在急性T淋巴细胞白血病发展中的作用

讲者

Bigas A,Program in Cancer Research, Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques (IMIM), Barcelona

每年约有4/100,000被诊断为急性淋巴细胞白血病,急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)是其中一种亚型,占儿童白血病的10-15%,成人白血病中占25%。Notch信号通路在干细胞生物学调控中至关重要,Notch介导的信号传导控制胚胎和成体组织中组织的稳态,平衡干细胞的维持和分化。尽管该途径的主要元素在整个进化过程中都很保守,但其精细调节在不同系统中有所不同。

Notch突变是导致急性T淋巴细胞白血病发生的关键因素。但是既往Notch如何携带致癌信号还不是很清楚。在动物模型中仅仅Notch突变一个事件不能完全解释所有T淋巴细胞白血病的发展。胎肝细胞阶段Notch1 的激活可以增加造血干细胞数量,同时赋予其可迁移的白血病干细胞能力,抑制β-Catenin 的活性会抑制Notch1介导的T-ALL细胞系的生长和增殖,所以白血病干细胞的能力大小某种程度上依赖于胎肝细胞(FL)和成人骨髓中β-Catenin的水平。通过转录组分析发现MYC是T淋巴细胞白血病细胞中β-Catenin的非常重要的下游信号通路,同时,MYC 基因3′端的增强子需要将β-Catenin和Notch1同时结合在一起才可以发生转录。PKF115-584(β-catenin DNA结合抑制剂)可以部分逆转由Notch1激活介导的白血病的发生(图2)。但β-catenin如何参与调控T-ALL的发展还不是很清楚。讲者所在单位的进一步研究发现Ctnnb1蛋白可能是β-catenin结合位点的靶蛋白。在Notch依赖型T-ALL动物模型中同时敲除β-catenin/Ctnnb1可以大大减少白血病干细胞的数量。

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图2

总结:Notch依赖型T-ALL的发生需要β-catenin的参与,通过抑制β-catenin 结合位点可以某种程度上预防甚至部分逆转T-ALL(动物模型),β-catenin参与调控需要结合Ctnnb1蛋白,β-catenin/Ctnnb1可能能成为Notch依赖型T-ALL的潜在治疗靶点。

旅德华人医师学者协会(SCDSG) 简介

旅德华人医师学者协会(微信公众号”龙一族”)是以医学及生物学博士为主体,以学术交流为主要目的的非盈利团体。协会于2016年正式成立,目前包括在德会员和归国会员230余人。在德会员主要来自海德堡大学及附属医院和德国癌症研究中心(DKFZ),国内部成员主要就职于全国各大城市的大型医院各个科室及科研院所。协会致力于构建中德医学、生物及相关领域的学术交流合作平台,普及医学科学知识,推动生命科学创新,服务留德及归国华人。


本文转自:良医汇-肿瘤医生APP


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