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【JTO】EGFR突变患者TKI耐药后,EGFR TKI联合Nivolumab初显疗效—抗癌管家
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发表时间:2018-11-08 10:03作者:抗癌管家

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目前对于EGFR突变型晚期NSCLC,免疫检查点抑制剂的疗效如何,数据有限。既往进行的免疫治疗研究多排除了EGFR突变人群,荟萃分析显示,这类患者接受免疫治疗的疗效并不优于多西他赛。近期,JTO杂志发表了CheckMate 012研究中,既往EGFR TKI治疗进展后的EGFR突变患者,接受纳武利尤单抗联合厄洛替尼治疗的疗效和安全性。

背景

EGFR突变是晚期NSCLC最重要的治疗靶点之一,目前已经获批了多个EGFR TKI用于EGFR突变患者的一线治疗,ORR为56-83%,mPFS为9.5-13.6个月,mOS为19.3-30.5个月。然而,患者接受EGFR TKIs治疗后不可避免会出现耐药,其中EGFR T790M突变是最常见的耐药机制,约占50%。对于一线EGFR TKIs治疗耐药的患者,若肿瘤组织或外周血检测到EGFR T790M突变,则可以使用三代EGFR TKI奥希替尼。奥希替尼用于EGFR TKI耐药后T790M突变的患者,ORR为71%,PFS为10.1个月。近期,奥希替尼已经被美国FDA授予EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗优先审批权,这是基于III期FLAURA研究,奥希替尼对比吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗,可以显著延长PFS,mPFS分别为18.9 vs 10.2个月,HR 0.46(0.37-0.57),P<0.001。

对于一线EGFR TKI耐药后的患者,评估标准化疗疗效的研究有限,一项III期研究显示,无论患者T790M突变状态,患者接受含铂双药化疗治疗的mPFS和mOS分别为5.4和17.2个月,ORR为34%。另一项研究显示,T790M突变的患者,接受化疗的ORR为31%,PFS为4.4个月。目前在全球,已经有三个抗PD-1/L1单抗获批用于晚期NSCLC。纳武利尤单抗是一个全人源化的PD-1单抗,获批用于含铂双药化疗进展后的晚期NSCLC,无论其PD-L1表达状态。在免疫检查点抑制剂用于晚期NSCLC的临床研究中,很少纳入EGFR突变人群。一项荟萃分析显示EGFR突变的患者,接受抗PD-1/L1单抗治疗的疗效相比于多西他赛化疗,几乎没有获益。

CheckMate 012是一个多队列的I期研究,旨在评估纳武利尤单抗联合不同药物,包括厄洛替尼、贝伐珠单抗、伊匹木单抗或含铂双药化疗治疗晚期NSCLC。本研究报道纳武利尤单抗联合厄洛替尼治疗初治/经治EGFR突变型晚期NSCLC的疗效和安全性。

方法

CheckMate 012研究的纳武利尤单抗联合厄洛替尼队列中,主要目的在于评估联合方案的安全性和耐受性;次要终点包括联合方案的抗肿瘤疗效,如ORR和24周的PFS率;探索性终点包括PFS和OS。研究入组标准包括:既往未接受过化疗,合并可测量病灶,组织或细胞学确诊的IIIB/IV非鳞NSCLC,携带EGFR突变,年龄18岁或以上,ECOG PS 0-1分,预计生存期>=3个月。允许患者既往接受过EGFR TKI,合并无症状脑转移的患者,或接受过放疗或手术治疗的脑转移患者,入组前完成治疗至少2周。患者接受纳武利尤单抗 3mg/kg,q2w联合厄洛替尼150mg,qd治疗直至疾病进展或因为毒性停药或患者要求出组。采用治疗前的标本检测PD-L1表达,C28-8抗体检测。

结果

这一队列的中位随访时间为19.3个月(范围:5.9-49.7),入组患者的中位年龄为63岁,其中62%为女性,95%的患者入组时为IV期,62%为非吸烟者,见表1。接受联合方案治疗的21例患者中,1例既往未接受过TKI治疗,20例既往接受过厄洛替尼且出现疾病进展。患者既往接受过厄洛替尼治疗时的mPFS为16.6个月。原发性EGFR exon19del和L858R突变的患者分别占57%和43%,见图1A。14例患者在厄洛替尼耐药后接受过T790M突变检测,其中6例患者T790M阳性,其余7例患者中1例为MET扩增。纳武利尤单抗治疗的中位时长为5.1个月,厄洛替尼治疗的中位时长为5.7个月。

表1. 接受治疗患者的基线特征

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安全性评估:

所有患者均出现过至少1次治疗相关性不良事件(TRAE),见表2。大多数的TRAEs为1-2级,未报道4或5级TRAEs。最常见的TRAEs为皮疹(n=10,48%)、乏力(n=6,29%)、甲沟炎(n=6,29%)和皮肤皲裂(n=5,24%)。18例(86%)患者出现治疗相关性AEs。5例(24%)患者出现3度TRAEs,包括AST升高(5%)、AST和ALT升高(5%)、腹泻(5%)。11例(52%)患者因为AE导致治疗延迟;2例(10%)患者出现治疗中断。

表2. 发生率>=10%的治疗相关性不良事件

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既往接受过TKI患者的疗效:

在既往接受过TKI治疗的20例患者中,纳武利尤单抗联合厄洛替尼治疗的ORR为15%(3/20,1例为CR),见表3。所有的ORR均发生在开始治疗后4个月。还有1例患者表现为非常规的免疫相关反应,最初表现为PD,后续发生肿瘤退缩,最终靶病灶缩小61%。在所有EGFR突变类型的患者中均观察到疗效,包括T790M突变患者,见图1A。其中2例取得缓解的患者为既往吸烟者;表现为非常规反应的患者为非吸烟者。5例患者的疗效持续时间超过6个月。整个队列中肿瘤负荷的变化见下图1B和C。预计24周、1年和2年的PFS率分别为48%、30%和12%,见表3和图2A。K-M法估计的中位PFS和OS分别为5.1(95%CI:2.3-12.1)个月和18.7(95%CI:7.3-NR)个月;1年、2年和3年OS率分别为70%、40%和35%,见表3和图2B。在既往吸烟者(n=7)和非吸烟者(n=13)中,接受治疗的mPFS分别为11.7和2.8个月,mOS分别为NR和16.5个月。

在PD-L1可评估的的患者中(n=15),5例(33%)患者PD-L1表达>=1%,其中3例为既往吸烟者,见图1A。在PD-L1>=1%的患者中,ORR为20%(1/5);而在PD-L1不表达的患者中,ORR为0(0/10);在PD-L1状态未知的患者中,ORR为40%(2/5)。

表3. 晚期NSCLC接受纳武利尤单抗联合厄洛替尼治疗的ORR

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表3. 晚期NSCLC接受纳武利尤单抗联合厄洛替尼治疗有响应患者的特征

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图1. 接受纳武利尤单抗联合厄洛替尼治疗的NSCLC疗效

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图2. 接受纳武利尤单抗治疗的PFS和OS

既往未接受过TKI治疗患者的疗效:

1例患者既往未接受过TKI治疗,这是一例67岁白人女性,吸烟者(82包年),IV期腺癌,合并EGFR L858R和S768I突变,见图1A,治疗前标本的PD-L1表达为65%。患者在接受治疗2.2个月后观察到PR,目前已经取得CR达到27个月。

结论和讨论

目前,抗PD-1/L1单抗在EGFR突变人群中的价值仍然未知。在厄洛替尼的基础上联合纳武利尤单抗,患者耐受性好,且在厄洛替尼耐药的EGFR突变患者中观察到较好的临床活性。后续需要进一步进行研究探索抗PD-1/L1单抗用于EGFR突变型晚期NSCLC的临床疗效,并探寻哪一个类型患者中能够从中获益。


本文转自:良医汇-肿瘤医生APP


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