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最新研究:靶向药治疗宫颈癌疗效更好!—抗癌管家
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发表时间:2018-10-04 16:21

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。原位癌高发年龄为30~35岁,浸润癌为45~55岁,近年来其发病有年轻化的趋势。近几十年宫颈细胞学筛查的普遍应用,使宫颈癌和癌前病变得以早期发现和治疗,宫颈癌的发病率和死亡率已有明显下降。但仍然有部分患者发现时已经是晚期。复发后的宫颈癌治疗手段有限,GOG204试验表明化疗仅能对复发宫颈癌的生存有微弱改善。

宫颈癌患者接受前期化疗复发之后,往往预后较差。不过相比其他肿瘤类型,宫颈癌的靶向药物临床试验较少。


血管生长在肿瘤的增殖、转移过程中发挥着很大的作用。宫颈癌相比其他实体瘤在细胞质内的VEGF表达较高,这也意味着抗血管生成的靶向药物如贝伐单抗、帕唑帕尼可能有潜在的疗效。

目前,靶向EGFR 的肿瘤治疗药物主要分为两类:EGFR单克隆抗体和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗剂。其中单克隆抗体主要包括:曲妥珠单抗(赫赛汀)、西妥昔单抗(Cetuximab)等;小分子化合物主要包括:吉非替尼(易瑞沙)、伊马替尼(格列卫)、厄洛替尼(特罗凯) 等。


1、贝伐单抗

贝伐单抗,是一种人源化的单克隆抗体,贝伐单抗靶向 VEGF-A,VEGF-A在进展期宫颈癌表达量升高。一项多中心的临床II期试验报道了贝伐单抗用于宫颈癌有较好的PFS,OS和ORR。


一项入组了452名患者的III期临床试验表明,贝伐单抗联合化疗可有助于增加患者总生存期OS(17个月vs 13.3个月),客观反应率也获得了提高(48% vs 36%)。参加临床试验的患者中,添加贝伐单抗的有28名患者完全缓解(CR,肿瘤完全消失,持续4周以上),而只使用化疗的,仅有14名患者出现完全缓解,相差了一倍多。


对于复发和持续进展的宫颈癌,在化疗方案里添加使用贝伐单抗,可以提高3.7个月的中位总生存期。也正是基于这些结果,贝伐单抗获批与化疗联合治疗宫颈癌。


NCCN指南也是推荐顺铂、紫杉醇和贝伐单抗作为复发和转移性宫颈癌的治疗方案。


2、帕唑帕尼

帕唑帕尼是抗血管生成的口服小分子靶向药物,帕唑帕尼有多个靶点,包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3,PDGFR-a和c-kit等。帕唑帕尼目前处于多个肿瘤类型的临床试验,目前FDA批准用于肾细胞癌。


一项临床II期试验研究了帕唑帕尼联合拉帕替尼治疗进展期宫颈癌的疗效,展示出帕唑帕尼具有一定的疗效。


帕唑帕尼组,每天服用帕唑帕尼800mg;

拉帕替尼组,每天服用拉帕替尼1500mg;

帕唑帕尼联合拉帕替尼组,每天帕唑帕尼400mg/拉帕替尼1000mg,或者帕唑帕尼800mg/拉帕替尼1500mg;


结果表明帕唑帕尼可以改善无进展生存期(PFS),帕唑帕尼组的总生存期(OS)为49.7星期,客观反应率为9%。而拉帕替尼组的总生存期为44.1星期,客观反应率为5%。


3、TOR抑制剂

mTOR处于非常中心的一个位置,是很多信号通路的交叉点(Ras,PI3K/Akt,TSC,NF-kB)。因此通过雷帕霉素及其类似物抑制mTOR,可以控制多个信号通路异常的肿瘤细胞增殖。mTOR信号通路在宫颈癌处于激活状态。


一项II期临床试验,评估了西罗莫司对局部进展期宫颈癌的疗效。西罗莫司的使用剂量为25mg,4星期为一个治疗周期。38名参加临床试验的患者, 1名患者部分缓解(PR),19名患者(57.6%)病情稳定,算是比较好的应答率。病情稳定的中位时间为6.5个月,而获批的贝伐单抗只有3.5个月,因此临床结果表明西罗莫司对宫颈癌具有适度的活性。


4、免疫检查点抑制剂/免疫调节因子

免疫检查点抑制剂如PD-1药物最近比较火的治疗措施,对宫颈癌的治疗也有研究,目前还没有比较全面系统的数据披露,PD-1药物治疗宫颈癌都在临床阶段,不过有研究表明宫颈癌的肿瘤细胞和周围的炎症细胞里的PD-L1表达升高,这说明PD-1抗体可能有效。目前几个免疫检查点抑制剂正处于临床阶段。

1


派姆单抗(Keytruda)

,默沙东的PD-1药物,目前的正用于宫颈癌、外阴癌、肛门癌的临床II期试验(NCT02628067)。


2

纳武单抗(Opdivo)

百时美施贵宝的PD-1药物,目前正处于临床I/II期试验,用于治疗病毒相关的肿瘤,包含宫颈癌、阴道癌和外阴癌


3

易普利姆玛(Yervoy)

一种抗CTLA-4的抗体药物,用于研究“化-放疗”后使用易普利姆玛的晚期宫颈癌患者,研究阶段是临床I期(NCT01711515)。

4


Durvalumab(MEDI4736)

一种靶向PD-L1的抗体,目前正测试联合一种靶向CTLA-4抗体(Tremelimumab)治疗宫颈癌,研究阶段也是为I期。



舒尼替尼 (Sunitinib):


对于舒尼替尼大家不是很熟悉,舒尼替尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。舒尼替尼能够抑制VEGF-R2-R3和- R1及血小板衍生长因子 ( PD GFR -β)、KIT、FL T-3 和RET的酪氨酸激酶活性。


舒尼替尼通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应,美国 FDA 最近批准舒尼替尼(Sunitinib)用于治疗胃肠道间质瘤和晚期肾癌的治疗。


临床试验:Ⅱ期临床试验中,应用苹果酸舒尼替尼治疗既往曾应用一线化疗的局部中晚期和转移性宫颈癌,以客观缓解率作为主要的试验终点。


用药剂量:应用舒尼替尼 50 mg/ d 的治疗方案 (用药4周,间隔2 周)。


试验结果:接受治疗的患者中,有19例 (84 %) 病情稳定 (中位生存时间41.4个月,21.3~17个月),但是并没有观察到明确的治疗反应。中位进展时间为治疗结束后31.5个月 (21.7~71.0个月),其中 4 例患者治疗过程中瘘管形成,1 例患者治疗结束后瘘管形成,以上 5 例患者既往均曾行放疗或化疗。


较高的瘘管形成率 (261 3 %) 及相对较弱的单药抗肿瘤活性使得其在宫颈癌治疗方面的功用仍需进一步研究。


不良反应:舒尼替尼常见的不良反应:乏力、虚弱,胃肠道反应如:恶心、消化不良、腹泻或口腔黏膜炎,血液毒性反应:中性粒细胞减少、血小板减少,以及皮肤反应如:皮炎、皮肤脱色或毛发褪色等。


她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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