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乐伐替尼是晚期分化型甲状腺癌最好的选择
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发表时间:2018-09-29 20:01

管家提示:

对于用药选择方面,甲状腺癌建议先尝试多吉美,

耐药或无效的情况下,再考虑乐伐替尼。循序渐进。


---晚期分化型甲状腺癌的分子靶向治疗



一、什么是分化型甲状腺癌?


甲状腺癌是临床上较为常见的恶性肿瘤, 近10年年来发病率呈迅速上升趋势,甲状腺癌的死亡率每年增长了0.9%。绝大部分的甲状腺癌起源于滤泡细胞,包括乳头状甲状腺癌(PTC)、滤泡状甲状腺癌(FTC)、Hürthle细胞癌和未分化甲状腺癌(anaplastichyroid carcinoma,ATC),而甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)则起源于滤泡旁细胞。分化型甲状腺癌(DTC)一般包括PTC和FTC,占甲状腺癌的90% -95%,DTC在通常情况下生长缓慢,传统手术治疗患者的20年生存率超过90%[1]。但是,仍有一小部分患者会出现肿瘤复发或转移,并且对于放射性碘治疗无效,这些患者的10年生存率仅为15%~20%[2]

二.甲状腺癌的发病机制


1. 在过去的20年间,有关甲状腺癌发病机制的研究取得了明显进展,在早期甲状腺癌的形成中,研究表明体细胞突变包括点突变以及染色体重排是重要的驱动因素[3].


2. 血管内皮生长因子(VEGF)能够刺激血管内皮细胞增生,是肿瘤新生血管形成的关键。有关甲状腺癌的研究发现,VEGF往往高表达,并且与进展期肿瘤具有相关性[4]。因此,通过阻断VEGF及其受体(VEGFR)将有助于抑制肿瘤新生血管进而抑制肿瘤生长。


3. BRAF基因突变导致的甲状腺癌,复发率高,相关药物还在临床中。


大约45%的乳头状癌(PTC)存在BRAF基因的点突变,特别是在经典的乳头状和柱状细胞亚型中,而在复发或转移性PTC中可高达80%[6]。伴有BRAF突变的PTC往往具有侵袭性的肿瘤特征,包括腺体外肿瘤侵犯、淋巴结转移、分期较晚和放射性碘治疗不敏感等。在一项涉及500例PTC的回顾性分析中,BRAF突变患者术后肿瘤复发率为25%,远远高于未突变患者的9.6%[7]。 目前,选择性BRAF抑制剂已经在晚期恶性黑素瘤中获得了成功,而针对甲状腺癌的单药或联合分子靶向治疗的临床试验也在进行中。


4.  在DTC中,第2位常见的基因突变是RAS突变,包括HRAS、KRAS和NRAS这3种亚型。40%~50%的FTC、10%~20%的PTC滤泡亚型及20%~40%的低分化和未分化类型发生RAS突变。

三、晚期分化型甲状腺癌治疗药物有哪些?


手术和放射性碘(RAI)是甲状腺癌的标准治疗,但对5%~15% 的患者无效,目前对于这些难治性患者还没有标准的治疗手段。大约在30 年前,多柔比星(阿霉素)化疗获准用于此类患者,但无效且有毒。


1. 新选择-索拉菲尼


2013 年11 月22 日,美国食品药品管理局(FDA)批准索拉非尼,用于治疗晚期(转移性)分化型甲状腺癌。当时的索拉非尼可能是局部晚期或转移性RAI 难治性分化型甲状腺癌患者的一种新治疗选择。


在一项名为“DECISION”的全球多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期随机研究中[8]。该研究入组了417例碘治疗失败的复发或转移性DTC患者,随机接受索拉非尼(400 mg每天1次口服)或安慰剂的治疗。索拉非尼使得患者至疾病进展中位时间增加41%,有近半患者达到10.8个月,几乎是安慰剂组(5.8个月)的2 倍(HR=0.587,P<0.0001)。虽然总生存两组差异无统计学意义,但安慰剂组中71%的患者在疾病进展后接受了索拉非尼的交叉治疗。此外,54%的患者在接受索拉非尼治疗后获得了肿瘤缓解或疾病稳定。


在安全性方面,索拉非尼耐受性良好,分别有66%和18%的患者减量或治疗终止。常见不良反应包括手足综合征、脱发、皮疹、腹泻、疲劳、体质量下降和高血压。基于这一结果,美国FDA于2013年11月批准了其治疗放射性碘治疗失败DTC的适应证。


2. 新希望,晚期DTC最好的选择-乐伐替尼


由于索拉菲尼治疗晚期DTC效果不甚理想,市场急需一款更好的药物,乐伐替尼诞生了。


乐伐替尼( lenvatinib ) 是另一种针对VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR、RET和c-KIT


的多靶点TKI,Ⅱ期研究显示其肿瘤缓解率可高达50%。在一项名为“SELECT”的全球多中


心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期随机研究中,392例碘治疗失败的复发或转移性DTC患者随机接受了乐伐替尼(24 mg每天1次口服)或安慰剂治疗[9]。结果显示,乐伐替尼组显著改善了中位PFS(18.3个月 vs 3.6个月,P


安全性方面,75%的患者发生3级或更高的不良反应,有67%、82%和14%的患者导致了减量、治疗暂停和治疗终止。常见严重不良反应(≥3级)包括高血压(42%)蛋白尿(10%)、动脉和静脉血栓事件(2.7%和3.8%)、急性肾功能衰竭(1.9%)、QT间期延长(1.5%)和肝功能不全(0.4%)。6例患者发生了治疗相关性死亡,其中3例分别死于肺栓塞、出血性休克和全身衰竭。


乐伐替尼似乎不良反应略大,但基于其显著的PFS改善和肿瘤缓解,2015年2月13日首获FDA批准其治疗放射性碘治疗失败DTC的适应证。


3. 其他临床中的药物


其他治疗晚期DTC的多靶点抑制剂包括舒尼替尼( sunitinib ) 、阿西替尼( axitinib ) 、帕唑帕尼(pazopanib)、莫特沙尼(motesanib)、凡德他尼(vandetanib)和卡博替尼(cabozantinib)。这些药物的Ⅱ期研究显示,肿瘤缓解率介于8%~53%,中位PFS介于10~18个月。


在治疗晚期DTC方面,他们目前显示的结果没有乐伐替尼好,所以,乐伐替尼是目前晚期DTC最好的选择。


参考文献:


[1] BRENNER H. Long-term survival rates of cancer patientsachieved by the end of the 20th century: a period analysis[J]. Lancet, 2002, 360(9340): 1131-1135.


[2] DURANTE C, HADDY N, BAUDIN E, et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(8): 2892-2899.


[3]XING M. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer[J]. Nat Rev Cancer, 2013, 13(3): 184-199.


[4] YU X M, LO C Y, CHAN W F, et al. Increased expression of vascular endothelial growth factor C in papillary thyroid carcinoma correlates with cervical lymph node metastases[J]. Clin Cancer Res, 2005, 11(22): 8063-8069.


[6] ELISEI R, UGOLINI C, VIOLA D, et al. BRAF(V600E) mutation and outcome of patients with papillary thyroid carcinoma: a 15-year median follow-up study[J]. J Clin


Endocrinol Metab, 2008, 93(10): 3943-3949.


[7] XING M, LIU R, LIU X, et al. BRAF V600E and TERT promoter mutations cooperatively identify the most aggressive papillary thyroid cancer with highest recurrence[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(25): 2718-2726.


[ 8 ] BROSE M S, NUTTING C M, JARZAB B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind,phase 3 trial[J]. Lancet, 2014, 384(9940): 319-328.


[9] SCHLUMBERGER M, TAHARA M, WIRTH L J, et al.Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372(7): 621-630.


乐伐替尼版本

1.卫材原研药乐伐替尼(价格较高)


2.孟加拉Beacon乐伐替尼(价格便宜)

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