管家提示：
对于用药选择方面，甲状腺癌建议先尝试多吉美，
耐药或无效的情况下，再考虑乐伐替尼。循序渐进。
---晚期分化型甲状腺癌的分子靶向治疗
一、什么是分化型甲状腺癌？
甲状腺癌是临床上较为常见的恶性肿瘤, 近10年年来发病率呈迅速上升趋势，甲状腺癌的死亡率每年增长了0.9%。绝大部分的甲状腺癌起源于滤泡细胞，包括乳头状甲状腺癌(PTC)、滤泡状甲状腺癌(FTC)、Hürthle细胞癌和未分化甲状腺癌(anaplastichyroid carcinoma，ATC)，而甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)则起源于滤泡旁细胞。分化型甲状腺癌（DTC）一般包括PTC和FTC,占甲状腺癌的90% -95%，DTC在通常情况下生长缓慢，传统手术治疗患者的20年生存率超过90%[1]。但是，仍有一小部分患者会出现肿瘤复发或转移，并且对于放射性碘治疗无效，这些患者的10年生存率仅为15%～20%[2]
二．甲状腺癌的发病机制
1. 在过去的20年间，有关甲状腺癌发病机制的研究取得了明显进展，在早期甲状腺癌的形成中，研究表明体细胞突变包括点突变以及染色体重排是重要的驱动因素[3].
2. 血管内皮生长因子(VEGF)能够刺激血管内皮细胞增生，是肿瘤新生血管形成的关键。有关甲状腺癌的研究发现，VEGF往往高表达，并且与进展期肿瘤具有相关性［4］。因此，通过阻断VEGF及其受体(VEGFR)将有助于抑制肿瘤新生血管进而抑制肿瘤生长。
3. BRAF基因突变导致的甲状腺癌，复发率高，相关药物还在临床中。
大约45%的乳头状癌（PTC）存在BRAF基因的点突变，特别是在经典的乳头状和柱状细胞亚型中，而在复发或转移性PTC中可高达80%［6］。伴有BRAF突变的PTC往往具有侵袭性的肿瘤特征，包括腺体外肿瘤侵犯、淋巴结转移、分期较晚和放射性碘治疗不敏感等。在一项涉及500例PTC的回顾性分析中，BRAF突变患者术后肿瘤复发率为25%，远远高于未突变患者的9.6%［7］。 目前，选择性BRAF抑制剂已经在晚期恶性黑素瘤中获得了成功，而针对甲状腺癌的单药或联合分子靶向治疗的临床试验也在进行中。
4. 在DTC中，第2位常见的基因突变是RAS突变，包括HRAS、KRAS和NRAS这3种亚型。40%~50%的FTC、10%~20%的PTC滤泡亚型及20%~40%的低分化和未分化类型发生RAS突变。
三、晚期分化型甲状腺癌治疗药物有哪些？
手术和放射性碘（RAI）是甲状腺癌的标准治疗，但对5%~15% 的患者无效，目前对于这些难治性患者还没有标准的治疗手段。大约在30 年前，多柔比星（阿霉素）化疗获准用于此类患者，但无效且有毒。
1. 新选择-索拉菲尼
2013 年11 月22 日，美国食品药品管理局（FDA）批准索拉非尼，用于治疗晚期（转移性）分化型甲状腺癌。当时的索拉非尼可能是局部晚期或转移性RAI 难治性分化型甲状腺癌患者的一种新治疗选择。
在一项名为“DECISION”的全球多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期随机研究中［8］。该研究入组了417例碘治疗失败的复发或转移性DTC患者，随机接受索拉非尼(400 mg每天1次口服)或安慰剂的治疗。索拉非尼使得患者至疾病进展中位时间增加41%，有近半患者达到10.8个月，几乎是安慰剂组（5.8个月）的2 倍（HR＝0.587，P＜0.0001）。虽然总生存两组差异无统计学意义，但安慰剂组中71%的患者在疾病进展后接受了索拉非尼的交叉治疗。此外，54%的患者在接受索拉非尼治疗后获得了肿瘤缓解或疾病稳定。
在安全性方面，索拉非尼耐受性良好，分别有66%和18%的患者减量或治疗终止。常见不良反应包括手足综合征、脱发、皮疹、腹泻、疲劳、体质量下降和高血压。基于这一结果，美国FDA于2013年11月批准了其治疗放射性碘治疗失败DTC的适应证。
2. 新希望，晚期DTC最好的选择-乐伐替尼
由于索拉菲尼治疗晚期DTC效果不甚理想，市场急需一款更好的药物，乐伐替尼诞生了。
乐伐替尼( lenvatinib ) 是另一种针对VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR、RET和c-KIT
的多靶点TKI，Ⅱ期研究显示其肿瘤缓解率可高达50%。在一项名为“SELECT”的全球多中
心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期随机研究中，392例碘治疗失败的复发或转移性DTC患者随机接受了乐伐替尼(24 mg每天1次口服)或安慰剂治疗［9］。结果显示，乐伐替尼组显著改善了中位PFS(18.3个月 vs 3.6个月，P
安全性方面，75%的患者发生3级或更高的不良反应，有67%、82%和14%的患者导致了减量、治疗暂停和治疗终止。常见严重不良反应(≥3级)包括高血压(42%)蛋白尿(10%)、动脉和静脉血栓事件(2.7%和3.8%)、急性肾功能衰竭(1.9%)、QT间期延长(1.5%)和肝功能不全(0.4%)。6例患者发生了治疗相关性死亡，其中3例分别死于肺栓塞、出血性休克和全身衰竭。
乐伐替尼似乎不良反应略大，但基于其显著的PFS改善和肿瘤缓解，2015年2月13日首获FDA批准其治疗放射性碘治疗失败DTC的适应证。
3. 其他临床中的药物
其他治疗晚期DTC的多靶点抑制剂包括舒尼替尼( sunitinib ) 、阿西替尼( axitinib ) 、帕唑帕尼(pazopanib)、莫特沙尼(motesanib)、凡德他尼(vandetanib)和卡博替尼(cabozantinib)。这些药物的Ⅱ期研究显示，肿瘤缓解率介于8%~53%，中位PFS介于10~18个月。
在治疗晚期DTC方面，他们目前显示的结果没有乐伐替尼好，所以，乐伐替尼是目前晚期DTC最好的选择。
参考文献：
[1] BRENNER H. Long-term survival rates of cancer patientsachieved by the end of the 20th century: a period analysis［J］. Lancet, 2002, 360(9340): 1131-1135.
[2] DURANTE C, HADDY N, BAUDIN E, et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy［J］. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(8): 2892-2899.
[3]XING M. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer［J］. Nat Rev Cancer, 2013, 13(3): 184-199.
［4］ YU X M, LO C Y, CHAN W F, et al. Increased expression of vascular endothelial growth factor C in papillary thyroid carcinoma correlates with cervical lymph node metastases［J］. Clin Cancer Res, 2005, 11(22): 8063-8069.
［6］ ELISEI R, UGOLINI C, VIOLA D, et al. BRAF(V600E) mutation and outcome of patients with papillary thyroid carcinoma: a 15-year median follow-up study［J］. J Clin
Endocrinol Metab, 2008, 93(10): 3943-3949.
［7］ XING M, LIU R, LIU X, et al. BRAF V600E and TERT promoter mutations cooperatively identify the most aggressive papillary thyroid cancer with highest recurrence［J］. J Clin Oncol, 2014, 32(25): 2718-2726.
[ 8 ] BROSE M S, NUTTING C M, JARZAB B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind,phase 3 trial［J］. Lancet, 2014, 384(9940): 319-328.
[9] SCHLUMBERGER M, TAHARA M, WIRTH L J, et al.Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer［J］. N Engl J Med, 2015, 372(7): 621-630.
乐伐替尼版本
1.卫材原研药乐伐替尼（价格较高）
2.孟加拉Beacon乐伐替尼（价格便宜）
