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多发性骨髓瘤的靶向治疗及其前景展望—抗癌管家
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发表时间:2018-09-09 13:00

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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过去十年间,新药治疗不断发展,大大改善了MM患者的预后。靶向治疗新药,如蛋白酶体抑制剂硼替佐米及免疫调节药物(IMiD)雷利度胺,可克服骨髓瘤细胞对传统治疗的耐药,在复发难治性MM患者中显示出良好的疗效,继而联合马法兰和强的松用于老年初发MM的治疗。这两种新药与各种传统方案的广泛联合,大大提高了初发MM患者的缓解率,延长无进展生存时间,并改善患者总体生存。在过去七年中,美国FDA批准了6项新药联合治疗方案,直接促使MM患者中位生存时间由3年延长至7年。近期又有临床试验证实,雷利度胺作为维持治疗可延长初发MM患者的PFS,改善其预后;目前有望取得进展的其它研究包括:

1. 新的靶向治疗


新的治疗靶向主要包括:MM细胞表面受体单抗[elotuzomab MoAb], 骨髓微环境中的细胞因子[抗B细胞激活因子(BAFF) 单抗],靶向瘤细胞及骨髓微环境[新的蛋白酶体抑制剂及IMiDs, 类浆细胞树突状细胞(pDC)分化调节药物, 及DKK-1单抗]。MM患者体内普遍有CS-1基因及蛋白表达,目前体内外试验均证实其在骨髓瘤细胞存活中具有重要作用。一项elotuzomab (抗-CS-1)单抗治疗复发难治性MM患者的临床实验研究显示,该药可保持疾病稳定,但无明显临床疗效,提示其不适合作为单药治疗,而联合雷利度胺治疗可促进疗效。MM患者体内浆细胞中的BAFF表达升高,可促进瘤细胞的存活和耐药。前期研究证实,抗BAFF单抗可消减其作用。蛋白酶体上游的去泛素化酶抑制剂,如USP-7抑制剂P5091及其他潜在的蛋白抑制剂 (CEP-18770, carfilzomib, onyx.9412),可克服硼替佐米耐药。此外,NPI-0052作为靶向胰蛋白酶、胰蛋白酶样和caspase样作用的新药,也已经显示一定的临床疗效。免疫蛋白酶体抑制剂,如LMP-7抑制剂PR-924也被证实可阻止体内体外MM的生长。新一代的IMiD——pomalidamide抗骨髓瘤效应优于雷利度胺,且对雷利度胺和/或硼替佐米耐药的患者有效。一些靶向骨髓微环境的药物,如抗-DKK-1单抗BHQ880及靶向pDCs的药物,也被证实具有直接抗骨髓瘤作用,


2. 免疫调节治疗。


MM存在特征性的体液及细胞免疫缺陷,包括TH1减少和 TH2、TH17相关因子及T调节细胞的增加。一些特异性的免疫靶向治疗,如抗白介素-17 (IL-17) 单抗可能有效。此外,已有研究表明IMiDs可拮抗T-, NK-, 及NK–T-细胞自体抗MM免疫。个体化的免疫治疗,尤其是基因研究可确定MM细胞表面适于作为疫苗和/或免疫治疗的靶点,用于开发疫苗。通过基因组学确定治疗靶点,遗传学明确适合人群,最终制成多肽段混合的鸡尾酒疫苗,可克服HLA限制,用于不同HLA类型患者微小残留病变的清除。


3.联合治疗策略。


体外试验证实,硼替佐米可抑制DNA修复,提示可将其与DNA损伤药物联合可增强疗效,克服耐药。大量III期随机临床试验研究证实了硼替佐米联合多柔比星治疗复发难治性MM可提高缓解率,使PFS/OS延长至少3个月,疗效优于硼替佐米单药。此外,研究显示Hsp 27过表达与硼替佐米耐药相关,敲除硼替佐米耐药MM细胞中的Hsp 27基因可逆转耐药;p38促有丝分裂原激活的蛋白激酶 (MAPK) 抑制剂可减少下游Hsp 27的表达,克服MM细胞株及原代细胞对硼替佐米的耐药,提示可将硼替佐米及p38 MAPK抑制剂联合进行临床试验;研究还发现联合硼替佐米和Akt抑制剂perifosine可增强硼替佐米的敏感性,克服耐药;组蛋白去乙酰化酶抑制剂(vorinostat, panibinostat, tubacin) 联合硼替佐米已在大部分耐硼替佐米的复发难治性MM患者中取得疗效;前期研究还证实雷利度胺联合硼替佐米可产生协同抗骨髓瘤效应,对复发难治性MM的有效率为58%。以上都证实了新药联合具有较好的应用前景。


4.生物遗传学分层。


遗传学改变在MM中很常见,有助于理解MM的发生、发展、耐药机制。对传统治疗,超二倍体及t (11;14)提示标危,预后较好;而非超二倍体,t(4:14), del (17p)和del(13q14)为高危标志,预后较差。一些新药,如硼替佐米,可克服一些不良预后的影响,如t(4:14),但不能改变del(17p), 50号染色体异常高危患者的预后。目前,mRNA(微阵列)、DNA(aCGH和SNP)、小RNA (miRNA)技术促进了MM的分层和个体化治疗。如成纤维生长因子受体3 (FGFR3)抑制剂可能对带有t(4:14) 及CD 20阳性的MM患者有效。微阵列可区分标危及高危MM,aCGH能促进了DNA为基础的预后分层,SNP分析则可检测染色体异常,包括1q和5q增加及12p减少。最近,miRNA序列研究已经可以区分正常浆细胞和骨髓瘤细胞,甚至可以检测出MGUS向冒烟型骨髓瘤乃至多发性骨髓瘤进展的过程,对于疾病诊治及新药开发具有重要意义。


综上所述,MM为我们提供了一种新药从实验室迅速转换至临床的例子,并改善了患者的预后。此新治疗方案靶向微环境中的肿瘤细胞,其应用前景广泛,不但适用于MM,也可能适用于其它血液系统恶性肿瘤和实体瘤。



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