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精准医学 | 一位医生的手记—抗癌管家
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发表时间:2018-07-11 10:02作者:抗癌管家

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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群里有来自北京胸科医院、北京协和医院、上海瑞金医院等名医指导抗癌。还有十几年抗癌经验的抗癌明星一起分享。

祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-你身边的抗癌专家。


导读

在我国,肿瘤的发病率日益增高。其中肺癌以每年多达 60 万的新发病例,成为死亡率最高的恶性肿瘤。


正因如此,科学家和医生们投入了无数的精力和心血,推动着肺癌诊疗从最初的手术治疗和化疗,发展到种类繁多的靶向治疗。每一个肿瘤科医师,从肺癌患者有了越来越多的治疗选择这一例证中就可以清晰地感受到这一点。


化疗:大规模杀伤性武器


2009 年,我曾收治了一位老龄女性患者。当年 7 月份出现肺部不适的症状,刚开始是咳嗽、咳痰,紧接着出现了咯血。起初患者及家人并未加以重视,只是在家服用中药调养,但症状并未缓解并有加重态势。


最终在再次求医之后,由当地医院通过增强 CT 扫描和胸腔组织穿刺活检等手段确诊为非小细胞肺癌(肺腺癌)四期。


此时,这位患者的病情已经进展到晚期,失去了手术的机会,因此在一线治疗时,我选择了培美曲塞联合铂类的双药化疗解救。


在仅仅获得组织学类型和分期,有限的信息情况下,这是指南推荐的有比较确切获益的方案,也符合治疗规范。


这位患者共接受了 6 个周期的化疗,此外,还辅以止咳及营养支持治疗。在化疗期间,患者右肺上的空洞渐渐愈合,病情得到了有效控制,并获得了 6 个月的疾病稳定期。


不过,由于化疗不加选择的杀伤效应,患者也经受了相当严重的副作用,主要是恶心呕吐,食欲减退,铂类药物带来的周围神经炎,另外还有较明显的疲乏,这些副作用影响了患者的生活质量。


【医生手记】


由于很多肺癌患者在发病时,病情就已进展到中到晚期,发生了全身性转移。因此,在靶向药物诞生之前,化疗成了中晚期患者面临的为数不多的选择。


不过众所周知,化疗药物既可有效抑制肿瘤细胞生长,但对肿瘤的有效控制率停滞在 27%-40% 的区间,有效控制疾病的时间通常不超过6个月,并且多数需要以牺牲患者的生活质量为代价,患者在获得有限治疗获益的同时,承受自觉症状明显的化疗副反应。


如何能给患者带来应答率更高、疗效更好,同时副作用相对较小的方案,人们将更多的希望寄予靶向治疗药物。


靶向治疗:定点清除


虽然含铂两药的化疗方案为我的患者带来了良好的疗效,但是耐药性依然如期而至。在维持病情平稳 6 个月后,还是出现了复发。按照 NCCN 指南的方案,我们陆续尝试了包括吉西他滨、紫杉醇在内的二三线化疗药物,但疾病稳定的时间越来越短,患者因化疗带来的痛苦也逐渐增加。

随着时间的推移,不仅患者原来的咳嗽、咳痰及咯血进一步加重,而且还出现了呼吸困难。经过诊断,发现患者的主支气管存在狭窄,赘生于此处的肿瘤病灶阻塞了 65% 的气道。


由于此时并无合适的药物,因此只能对患者进行对症处理,对气道进行冷冻以及纤维治疗,用以缓解患者的痛苦。

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就在山重水复疑无路之际,评估新型靶向药物克唑替尼的 PROFILE 1005 研究在我院设立了一个临床研究中心。这一机缘巧合给患者带来了柳暗花明又一村。经过仔细检测,我们发现该患者的间变性淋巴瘤激酶融合基因(ALK)突变呈阳性,符合入组要求。幸运地接受了实验药物ALK抑制剂-克唑替尼的治疗。


更加令人兴奋的是,她服用克唑替尼后,肿瘤快速缩小,在接受治疗的第6周,第一次影像学评价时,就出现了较基线明显的缩小,患者的气道阻塞症状明显缓解,随着治疗的继续,疾病在很长时间内得到了有效控制,成为少数长期生存的晚期 NSCLC 患者之一。


【医生手记】


晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗已进入个体化靶向治疗的时代,分子标志物指导下的治疗已经成为新的治疗规范 ,也为晚期患者带来了长期生存的契机。


继表皮生长因子受体 (EGFR) 突变之后,棘皮动物微管相关蛋白 4(EML4) 与间变淋巴瘤激酶 (ALK)融合基因、c-MET、v-ros 肉瘤致癌因子(ROSl)等,相继成为对晚期 NSCLC 治疗有指导意义的新靶点。


这其中,克唑替尼是全球第一个 EML4-ALK 融合基因口服抑制剂,并同时对 c-MET , ROS1 有较强的抑制作用。2011 年经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,用于治疗 EML4-ALK 融合基因阳性的晚期 NSCLC 患者。


我国亦于 2013 年 2 月批准克唑替尼上市,使其成为目前我国首个也是唯一一种以 ALK 融合基因为靶点的 NSCLC 药物。临床研究表明,克唑替尼可使未经治疗的晚期 NSCLC 患者(总体客观缓解率 60%-70% ,疾病控制率 DCR 80%-90% ,无进展生存期提高到 8-10 个月,中位生存期可达 4.3 年)。与单纯化疗相比,疗效的提高十分显著。


ALK 阳性 NSCLC 是指包括针对 ALK 融合基因的 FISH 技术和基于 PCR 扩增技术、或针对 ALK 融合蛋白的 IHC 特定方法检测阳性的肺癌。


统计表明,ALK 基因突变率约 4%-7% ,而在年轻的(55岁以下),不吸烟或少吸烟的患者中,突变率将达到 18%。我国每年约 3 万例属于 ALK 基因突变类型,以前并没有针对这种类型的肺癌患者的靶向药物,但克唑替尼上市后,这类患者获得了更精准治疗的机会,为长期生存提供了必要条件。


这一病例再一次刷新了我对靶向治疗的认识,与我们既往接受和知道的治疗相比,针对特定基因突变靶点的治疗,带来了患者利益里程碑式的提升,这在仅有化疗的时代不可想象。


精准医学:下一站天后


现在回想起来,这位患者能够接受克唑替尼的治疗,很巧合,也很幸运。在其化疗耐药后,很快就出现了复发,气管堵塞严重,本没有太多治疗的机会。


在对她进行了镜下冷冻治疗,改善其呼吸症状后恰好碰到 PROFILE 1005 研究的开展。如果时间错开一个月,她就失去了入组的机会,错过了对她而言更精准的治疗。


她是入组 PROFILE 1005 研究最长时间的患者,2011 年 2 月份开始,我们在学术交流时,仍会提及这个病例,因为有很多特别之处,如病理复杂,气道严重堵塞等。


她能存活较长时间,是精准治疗最好的见证。


这位患者还有一点比较特殊的是,她第一次病理检测与第三次相比有变化,之前是腺癌,中间检测出大细胞癌,最后一次病理检测有部分鳞癌,最终经多次检测才确认为 ALK 阳性患者。


多次严谨精准的病理检测,驱动基因的检测,给了她长期生存的机会,这是精准医学的基石。


【医生手记】


所谓精准医学,其实是个体化治疗的进一步延伸。


这一概念最近为人熟知的原因是美国总统奥巴马在 2015 年国情咨文中以非常鲜明的态度力挺精确医学。


其核心是通过分析 100 多万名囊括不同年龄阶层和各种身体状况的男女志愿者库,研究遗传变异对人体健康和疾病形成产生的影响,以便更好地了解疾病的形成机理,进而为开发相应药物,实现「精准用药」铺平道路。


具体到肺癌治疗领域,可以说,近十年来的飞速进展几乎完全得益于人们对肺癌功能基因组学研究的不断深入。2002 年晚期肺癌患者接受标准化疗的中位生存时间是 4.1-8.1 个月。


从 2002 年不足 1 年的生存时间到今天 42 个月的中位生存期,这一巨大进步总共用了 10 年的时间,而从 1960 年代的最佳治疗到 2002 年的所谓第三代化疗方案,中位生存时间仅仅从 4 个月提高到 8 个月,4 个月的进步花费了 40 年时间。


10 年和 40 年,这一鲜明对比凸显了精准医学的魅力。


在今年初,美国一些公益和学术机构共同发起了「不要猜测,基因检测」运动,教育肺癌患者开展基因检测的重要性和精准医学的意义。经过大量草根媒体和社交媒体的努力,参与这次运动的 16 个机构正在全美努力推广这个倡议。


这一倡议其实是在告诉我们,在精准医学的背景下,我们在临床上遇到的每一个肺癌患者都是与众不同的。从发病人数上看,肺癌是一种大病,但按照精准医学的标准,肺癌可以细分为各种小病甚至罕见病。


如 ROS1 阳性的肺癌,仅占肺腺癌的 1% 左右。再以 ALK 融合基因为例,该基因除存在于肺癌当中外,也见于一些恶性淋巴瘤及某些少见的儿童肿瘤,因此同样可用 ALK 抑制剂进行治疗。这意味着精准医学又将许多不同的癌种串联起来而形成一类新疾病。


时至今日,在精准医学理念指导下的临床实践已然并仍在发生着巨大的变化。它能将肿瘤的治疗带到何种高度尚不得而知,但可以肯定的是,肿瘤患者将会有更多治疗选择,更好预后以及更多生的希望。




本文来源于肿瘤时间,版权归原作者所有

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