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重磅消息:阿法替尼是Kras基因突变的癌症患者新希望—抗癌管家
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发表时间:2018-07-06 11:15作者:抗癌管家

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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KRAS应该是最难搞定的癌基因了。


它是科学家从人体内发现的第一个癌基因,36年过去了,科学家始终没有找到对付它的办法,于是给它冠以“不能开发药物的癌症靶点”的恶名[1]。


以至于美国国立综合癌症网络(NCCN)临床实践指南只能无奈地指出:携带KRAS基因突变的癌症患者,就不建议使用分子靶向药物了。


作为在癌症患者体内出现频率最高的突变基因之一,无论如何科学家不能放过它。


近日,来自奥地利维也纳医科大学的Emilio Casanova团队[2]和英国格拉斯哥大学的Daniel J. Murphy团队[3]分别独立证明,已经获得FDA和CFDA上市批准,目前正在临床上使用的一个第二代EGFR分子靶向药物,可以有效抑制携带KRAS突变的非小细胞肺癌的发展。


更震撼的是,他们还揭示了背后的机制,有望颠覆我们对KRAS致癌过程的认知。他们的研究成果获得顶级医学期刊《科学转化医学》的封面推荐。


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在人体内发现的第一个癌基因,是个“老大难”


1982年,科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因[4-6],并很快确定这个癌基因是KRAS[7-9]。科学家发现,KRAS突变之所以能致癌,是因为第12位氨基酸从甘氨酸变成了缬氨酸这种变化,改变了KRAS蛋白质的结构并使其一直处于激活状态[10-12]。


科学家在短短的1年时间内,就搞明白了KRAS突变致癌的原因。那一年,人类对癌症的认知又迈出了关键性的一步。


可让人意外的是,眼看着第四个狗年也即将过去了,携带KRAS突变的癌症患者还是没有特效药可以用[13]。


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Emilio Casanova


相较而言,几乎与KRAS同一时间被发现的另一个癌基因EGFR[14],医生现在可以用三代抑制剂药物轮番搞定它。


曾经有一段时间,科学家认为,作为KRAS的上游信号通路,EGFR和KRAS在致癌的过程中应该是穿一条裤子的。而且EGFR还处在KRAS的上游,从理论上讲,对于KRAS突变而言,如果我们搞定给它发号施令的EGFR的话,即使它突变了,应该也是蹦跶不起来的。


所以在第一代EGFR抑制剂问世之后,很多科学家纷纷开展临床研究,试图突破KRAS突变的魔咒。


不幸的是,搞定了EGFR并不能让KRAS老实下来,第一代靶向EGFR的靶向药物erlotinib和gefitinib对KRAS突变无效[15-17],几十个临床研究结果都是这样[18]。


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几种常见癌种中KRAS基因突变的频率


既然是这样的话,科学家也没啥好说的了,就认了吧。


为了避免后来人重蹈覆辙,他们还定了个教条,“靶向EGFR的药物,对KRAS突变的癌症患者无效,它俩根本就没有穿一条裤子,是独立的”[19]。后来连NCCN指南也指出,对于携带KRAS基因突变的患者,各位医生就不要给患者开EGFR抑制剂了。


定这个规矩,就是要告诉大家,别再折腾浪费研究经费和医疗资源了,好好针对KRAS研发药物吧。


但是,实在是找不到啊。


事出反常必有妖


到目前为止,EGFR抑制剂治疗KRAS基因变异的肺癌无效,一直被医疗圈奉为圭臬。来自奥地利维也纳医科大学的Emilio Casanova对这个教条表示怀疑。他想看看,EGFR明明是在KRAS的上游,为什么搞定EGFR竟然对治疗携带KRAS突变的肺癌患者一点儿都没有效果。


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左到右:Herwig Moll(一作), Emilio Casanova, Julian Mohrherr和Laura Wandruszka


直到2016年,出现了一线转机。两个研究团队的研究发现,KRAS的不可逆抑制剂与erlotinib或gefitinib联用,竟然显示了那么一点协同作用[20,21]。如此看来上游的EGFR信号受体对下游的KRAS的活性确实有影响。


注意到这个现象,维也纳团队赶紧找到了肿瘤相关的数据库,分析了携带KRAS基因突变的癌组织与健康组织在基因表达组层面的差异。携带KRAS基因突变的肺腺癌组织与正常组织相比,ERBB家族基因(包括EGFR,也叫ERBB1;ERBB2;ERBB3;ERBB4)的表达显著升高[22],而且升高的程度与癌症的分期呈正相关,分期级别越高,ERBB表达越多。


这就表明,在携带KRAS基因突变的肺腺癌组织中,ERBB家族的信号是被激活的。如此看来利用EGFR抑制剂治疗携带KRAS突变的非小细胞肺癌似乎没错,但咋没效呢?


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实际上现在想这个问题还不是很困惑。最让人困惑的在后面,研究人员发现敲除携带KRAS突变癌细胞的EGFR基因,癌细胞的生长变慢了,仔细分析原因,发现是突变后的KRAS蛋白活性降低了。这就说明啊,上游的EGFR信号,对突变的KRAS活性也是很重要的,它们应该还是穿着一条裤子。


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EGFR、ERBB2、ERBB3对RAS蛋白的活性很重要


然后Emilio Casanova团队又试了第一代EGFR的靶向药物erlotinib、gefitinib,和第二代的afatinib。结果不管是在培养皿里还是在PDX小鼠模型上,起作用的都是afatinib,而erlotinib和gefitinib没有任何效果。


这个结果,真是让研究人员哭笑不得。难道之前所有的人都是栽在了第一代EGFR抑制剂上。第二代能起效的原因是什么呢?


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afatinib与EGFR的酪氨酸激酶结构域(红色)结合


他们回过头仔细分析KRAS突变、EGFR被敲除的癌细胞,他们才发现,实际上在最开始的一段时间里,癌细胞的生长速度是严重放缓的,但是过段时间之后就缓过劲儿了。仔细分析发现EGFR的近亲ERBB2、ERBB3、ERBB4的表达飙升了。原来是它们三个在短时间内替补了EGFR的功能。


巧的是,作为第二代EGFR抑制剂,afatinib的作用范围更广泛,不仅可以抑制EGFR的活性,还可以抑制ERBB2、ERBB3、ERBB4的活性,把ERBB全家一锅端了。


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erlotinib和gefitinib与afatinib的作用范围不相同,治疗的效果完全不同


英国格拉斯哥大学的Daniel J. Murphy团队,从另一个角度也证实了ERBB家族对KRAS驱动肺癌肿瘤形成的重要性,也发现泛ERBB抑制剂对于治疗携带KRAS突变的肺癌有价值[21]。他们表示,这个研究最意外的发现就是,ERBB家族居然对KRAS驱动的肺癌肿瘤形成如此重要。


看来啊,之前科学家没把EGFR的小兄弟们当回事儿,所以差点栽在这帮小崽子们身上,并错过那些已经获得临床批准的药物。


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Daniel J. Murphy(前排左二)的团队


携带KRAS突变患者的曙光


肺癌是所有癌症里面的杀伤力最高的癌种之一,截止目前为止,对所有肺癌患者而言,一旦被确诊,只有不到20%的人能再活5年[23],即使是在发达的资本主义国家,肺癌的杀伤力也丝毫不减。


KRAS基因是肺腺癌的一个很重要的驱动基因,在西方人群中的突变率为25%[24],复旦大学附属肿瘤医院团队发现KRAS在中国肺腺癌人群中的突变率为8.3%[25]。对于这些患者而言,一旦检测到携带KRAS突变就意味着预后差,且没有药。

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进口阿法替尼,可直接国内购买,价格约10000元/月(德国:Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG)(图片来自于网络)

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孟加拉的仿制药 阿法替尼,无法直接在国内正规渠道购买,价格约3500元/月(孟加拉国Lucius公司生产)(图片来自于网络)



Afatinib作为第二代广泛ERBB抑制剂,已经于2013年获美国FDA批准上市,用于治疗携带EGFR突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。2017年afatinib成功登陆中国,是首个在中国获批的第二代EGFR靶向药物。


如果afatinib等广泛的ERBB家族抑制剂,在后续的临床研究中,仍旧表现出如此优异的效果,无数的携带KRAS突变的患者将因此获益。

本文来自奇点网公众号,公众号:geekheal_com



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