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史上最全的肺癌靶向药物介绍—抗癌管家
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发表时间:2018-05-30 10:16作者:抗癌管家

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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对于肺癌,预防是最关键的,禁烟戒烟刻不容缓。但是对于那些已经患癌的病人来说,治疗是迫在眉睫的事情。上周我们分享了肺癌的免疫治疗药物,这周我们将继续分享靶向药物给患者带来的“福音”。

前沿 |【史上最全梳理】肺癌的免疫治疗药物

什么是靶向治疗?

肿瘤细胞的无限增殖是恶性肿瘤最主要的破坏力,而靶向治疗就是巧妙地寻找到导致肿瘤无限增殖的发动机即突变的基因,通过靶向药物破坏这些特异的发动源从而很好地控制肿瘤生长。这与传统化疗无论好坏全都杀伤的风格截然不同。

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首先,针对肿瘤血管生成的靶向药物,这部分药物无需进行基因检测突变,并且这些药物主要是配合化疗联合使用。包括:

新增新药:

安罗替尼:针对是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶,具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用

波奇替尼:针对EGFR 20号外显子 和HER2基因 插入突变的晚期肺癌患者。


(一)针对VEGF的靶向药物

VEGF是人血管内皮细胞生长因子的简称。VEGF突变会导致新血管的生成,肿瘤的生长和扩散都是靠新血管来实现的。抗VEGF抗体能够阻断新血管的生长,从而遏制肿瘤的生长和扩散。

突变情况:VEGF在正常肺组织的阳性表达率为20%,在肺癌中阳性表达率为74%,两者之间差异显著。

靶向药物:对于有VEGF突变的肺癌患者,可选的靶向药物有贝伐单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布。

(1)贝伐单抗(Bevacizumab,商品名Avastin)

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▲  贝伐单抗(Bevacizumab,商品名Avastin)

贝伐单抗2006年被FDA批准用于不可切除的、局部晚期、复发或转移性、非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。给药方式为静脉注射,每2〜3周一次。

试验内容:该批准是基于一项随机、多中心Ⅲ期临床试验(ECOG)结果,一共有878名未经化疗的IIIB-IV期和复发性非鳞型NSCLC患者参与研究,患者被随机分为卡铂+紫杉醇治疗(CP)组和贝伐单抗+卡铂+紫杉醇治疗(BV+CP)组,旨在评估两组患者的治疗疗效。

给药方案:贝伐单抗15mg/kg,以21天为一个治疗周期,共治疗6个周期,如病情恶化或不能耐受毒副反应则终止治疗。主要研究终点是总生存率(OS)。

疗效:结果发现,BV+CP方案组与CP组中位OS为12.3个月和10.3个月,中位无进展生存期(PFS)为6.2个月vs 4.5个月,1年和2年的生存率分别为51% vs 44%和23% vs 15%。由此可见,贝伐单抗联合标准双化疗方案治疗NSCLC可取得重大的临床获益。

安全性:贝伐单抗也增加了治疗相关死亡的风险(贝伐单抗组为12 例,标准双化疗组为2例)。

但总体来说,贝伐单抗是可以作为NSCLC患者的一线治疗方案的。

(2)雷莫芦单抗(Ramucirumab,商品名:Cyramza)

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▲  雷莫芦单抗(Ramucirumab,商品名:Cyramza)

雷莫芦单抗是 VEGF受体2拮抗剂,能够阻止VEGF受体2的激活,抑制血管生成。2014年12月雷莫芦单抗被FDA批准用于既往经含铂化疗治疗后病情恶化的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

试验内容:该批准是基于一项3期随机试验(REVEL),1253名先前有过铂类化疗后疾病恶化的肺癌患者参与了该项临床研究,患者被随机分为雷莫芦单抗+多西多赛联合治疗组或多西多赛单药治疗组,旨在评估两组患者的治疗疗效。

给药方案:雷莫芦单抗静脉输注,当疾病出现恶化或发生无法耐受副作用时停止治疗,主要终点是检测OS。

疗效:结果显示,与多西他赛单药治疗相比,雷莫芦单抗+多西他赛治疗组患者的中位OS有所改善(9.1个月vs 10.5个月)。

安全性:雷莫芦单抗+多西多赛组最常见的副作用是嗜中性白血球减少、疲劳及口腔炎症。另外,Cyramza还可引起严重出血、血栓、血压升高及可能损伤创面的愈合。

(3)尼达尼布(nintedanib,商品名:Vargatef)

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▲  尼达尼布(nintedanib,商品名:Vargatef)

尼达尼布是三联血管激酶抑制剂,可同时阻断VEGFR、PDGFR以及FGFR的信号转导通路。

2014年,EMA批准尼达尼布联合多西紫杉醇用于一线化疗后局部晚期或转移性复发性NSCLC患者的治疗。

试验内容:该批准是基于一项随机、双盲、III期临床试验 LUME-Lung 1的结果,一共有1,314 名一线治疗后局部晚期或转移性NSCLC患者参与研究,患者随机接受尼达尼布+多西他赛联合治疗(n=655)或者多西他赛单药(n=659)治疗,旨在评估两组患者的治疗疗效。主要研究终点是OS。

给药方案:尼达尼布 200 mg每日给药两次,多西他赛 75mg/m2 每日给药一次,治疗时间为3周。

疗效:结果发现,与多西他赛单药治疗相比,尼达尼布+多西他赛联合治疗可使一线化疗后晚期腺癌患者的中位OS从 10.3个月延长一年以上( 12.6个月)。

安全性:研究发现,尼达尼布不会影响患者的生活质量,接受尼达尼布+多西他赛联合治疗的患者最常见的不良反应是胃肠道副反应以及肝酶水平升高,但是这些反应都是可控的。

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肺癌有很多特定的基因突变,与癌细胞的发生发展密切相关,针对这些基因突变的靶向药物,则可以遏制肿瘤细胞,达到控制这些肿瘤的目的。


(二)针对特定基因突变的靶向药物

目前针对特定的基因突变的药物也包括两大类,一类是可作为一线用药选择的基因突变靶向药物。另一类是尚未获批该适应症的靶向药物。

1.可作为一线用药选择的靶向药物

EGFR基因突变

EGFR是表皮生长因子受体的简称,它可以帮助细胞生长和分裂。某些非小细胞肺癌细胞表面有太多的表皮生长因子受体,会增加细胞的生长速度。

突变情况:EGFR突变在肺腺癌中频率较高,亚裔非吸烟者在40%左右,非亚裔为10-20%,而肺鳞癌中EGFR突变很少。EGFR基因突变90%以上都发生在19号外显子缺失和21号外显子L858R突变。

靶向药物:EGFR中19号外显子缺失和21号外显子L858R突变可以用第一代EGFR靶向药物厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼。这两种突变以外的突变可以用一代药物阿法替尼、奥希替尼、Rociletinib进行治疗。

(1)厄洛替尼

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▲  厄洛替尼

厄洛替尼是一种小分子化合物,可抑制EGFR信号转导途径,从而抑制肿瘤生长。2013年5月,FDA批准厄洛替尼用于有EGFR第19个外显子缺失突变或第21个外显子(L858R)置换突变的转移性NSCLC的一线治疗。给药方式为每天1片,于进食前至少1小时或进食后2小时口服,直至疾病恶化或出现不可接耐受的毒性反应。

试验内容:该批准是基于一项随机、多中心、开放的3期临床试验(EURTAC)的研究结果,该试验有174名被诊断出有EGFR第19个外显子缺失突变或L858R置换突变的患者参与,研究旨在比较厄洛替尼与含铂药物双重化疗治疗转移性NSCLC的疗效。主要研究终点是无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)。

给药方案:患者以1:1随机被分配到接受口服厄洛替尼150mg/天的治疗组和含铂药物双重化疗的治疗组。

疗效:厄洛替尼治疗组中位PFS为10.4个月,而含铂药物双重化疗治疗组中位PFS为5.2个月;厄洛替尼治疗组中位OS为22.9个月,含铂药物双重化疗治疗组中位OS为19.5个月;厄洛替尼治疗组ORR为65%,含铂药物双重化疗治疗组ORR为16%。这说明厄洛替尼将患者的无进展生存期延长了近1倍的时间。

安全性:厄洛替尼治疗组不良反应最常见的(≥30%)是皮疹、腹泻、全身无力、咳嗽、呼吸困难、食欲减退;常见(≥5%)3-4级不良反应为皮疹、腹泻。

(2) 吉非替尼

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▲  吉非替尼

吉非替尼也是一种EGFR激酶抑制剂,它能阻断肿瘤细胞的生长。2015年被FDA批准用于有EGFR基因突变(外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 替代突变)的转移性NSCLC患者的一线治疗。

试验内容:该批准是基于一项多中心、单组的临床试验结果。一共有106 名既往未接受治疗有EGFR 突变的转移性 NSCLC 患者参与研究。主要研究终点是客观缓解率ORR或治疗后肿瘤完全及部分缩小或消失的患者比例。

给药方案:受试者每天接受 250 mg 剂量的吉非替尼治疗。

疗效:大约有50%的患者肿瘤出现缩小,并持续了平均6个月。EGFR 19号外显子缺失和21 号外显子L858R 替代突变的患者缓解率相似。这些结果也得到了另一项临床试验回顾性分析结果的支持。在186 名有 EGFR 突变的转移性 NSCLC 患者中,随机分配接受吉非替尼治疗的患者比卡铂 / 紫杉醇治疗的患者有更好的无进展生存期。

安全性:吉非替尼的严重不良反应包括间质性肺病、肝损伤、胃肠道穿孔、严重腹泻、眼部病变等。最常见不良反应包括腹泻和皮肤反应(皮疹、痤疮、皮干和瘙痒等)。

(3)埃克替尼

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▲  埃克替尼

埃克替尼(Icotinib)是一种高效特异性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,由我国浙江贝达药业开发,2011年在我国上市,用于治疗既往接受过至少1个化疗方案失败后局部晚期或转移的NSCLC患者。给药方式为口服。

实验内容:埃克替尼在我国的上市是基于一项随机、多中心3期临床试验ICOGEN的研究结果。一共有400名既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者参与研究,,旨在评价埃克替尼对比吉非替尼治疗患者的疗效和安全性。

给药方案:患者按1:1随机接受埃克替尼片125mg每天三次或吉非替尼250mg每天一次给药

疗效:结果显示,埃克替尼组患者的无进展生存期PFS较吉非替尼组延长约1/3(4.6个月vs 3.4个月)

安全性:总体不良反应发生率(61% vs 70%,)及腹泻发生率(19% vs 28%)均明显低于吉非替尼组。这说明埃克替尼的疗效和安全性与吉非替尼相当甚至更优。

以上3种靶向药物是针对EGFR19号外显子或者21号外显子突变的NSCLC患者,但是其他位点突变(比如L861Q,G719X,S768I等)的患者效果有限,这时候可以考虑用二代阿法替尼进行治疗。

(4)阿法替尼

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▲  阿法替尼

阿法替尼是一种阻断EGFR信号的药物。2013年,被FDA批准用于有EGFR基因突变的转移性NSCLC患者一线治疗。给药方式为:每天一片,口服。

试验内容:该批准是基于一项随机、大规模、开放标记的3期临床试验LUX-Lung 3的结果。研究纳入了345名Ⅲb/IV期患者,患者被2:1分为阿法替尼组和培美曲塞联合顺铂化疗组,研究旨在比较阿法替尼和培美曲塞/顺铂化疗效果。

给药方案:阿法替尼剂量为40mg QD po, 培美曲塞联合顺铂化疗剂量为培美曲塞500 mg/m2 ,顺铂剂量为75 mg/m2 q21d 6周期。主要研究终点是无进展生存期PFS。

疗效:结果发现,阿法替尼治疗的患者PFS达到了一年(中位PFS为11.1个月),而接受培美曲塞/顺铂的患者为6.9个月。此外,有EGFR突变的NSCLC患者PFS为13.6个月,远远超过了一年,而对照组患者则为 6.9个月。

安全性:阿法替尼治疗组中最常见的3级不良事件是腹泻(95%)、皮疹(62%)和甲沟炎(57%)。

如果患者对一代药物产生耐药,研究者发现了肿瘤细胞可能产生一种新的耐药突变,即T790M突变,突变频率为50%-60%。此时,可以考虑使用用奥希替尼(Tagrisso,osimertinib)和Rociletinib进行治疗。

(5)奥希替尼(Tagrisso,osimertinib)

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▲  奥希替尼(Tagrisso,osimertinib)

2015年11月,奥希替尼已通过FDA的加速批准,获准用于经EGFR-TKI治疗后,病情发生进展的转移性EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌患者。奥希替尼在日本已经获批。

试验内容:最新的3期临床试验AURA3纳入了419名接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后再次进展后,伴有EGFR T790M突变阳性的局部晚期或者转移性非小细胞肺癌患者,患者被随机分为含铂双化疗组和奥希替尼治疗组,旨在评价两组患者的疗效和安全性。主要研究终点为PFS,次要终点包括OS、ORR等。

给药方案:奥希替尼80mg,每日一次。

效果:结果显示,与含铂双化疗方案相比,奥希替尼能显著提高患者的PFS(10.1个月vs 4.4个月)。在治疗前存在脑转移的患者中,接受奥希替尼治疗的脑转移患者PFS与含铂双化疗组相比也有显著提高。

安全性:接受奥希替尼治疗的患者只有6%有3级及以上药物相关不良反应,而接受含铂双药化疗的患者为34%。奥希替尼治疗组的患者中,最常见的药物相关不良反应为腹泻。

(6)Rociletinib

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▲  Rociletinib分子式

Rociletinib是第三代EGFR抑制剂,2015年11月FDA要求Clovis(Rociletinib研发公司)对同年发表的初步研究结果疗效再次进行确认,结果显示疗效稳定性欠佳。FDA抗癌药专家委员会以12:1反对Rociletinib的上市申请,主要理由有三个:Rociletinib的疗效低于此前说的53%,剂量提升缺乏研究支持,不良反应严重。并要求Clovis必须完成关键的TIGER-3期研究之后才能再次提交rociletinib 的上市申请。目前还没有再次提交的报道。   

如果患者又对奥希替尼耐药,这可能又是因为患者体内又有了新的突变,即EGFR C797S突变,或者HER2或者c-MET扩增等突变。如果C797S突变和T790M突变在同一条染色体的话,目前没有相对应的靶向药物;但如果C797S和T790M在不同的染色体上,就可以继续用一代和三代靶向药物联合进行治疗。

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ALK基因融合突变

ALK是间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)的简称,ALK基因融合是非小细胞肺癌中的致癌驱动突变。

融合情况:ALK基因融合常见的是20号外显子与EML4发生融合,ALK基因融合的发生频率为3%-7%,临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者。

靶向药物:有ALK基因融合的患者可以用克唑替尼进行治疗。

(1)克唑替尼(Crizotinib,商品名Xalkori)

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▲  克唑替尼(Crizotinib,商品名Xalkori)

克唑替尼是抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂,具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。2011年,FDA批准克唑替尼用于ALK阳性转移性NSCLC患者的治疗。

试验内容:此次批准是基于一项多中心开放性随机临床试验。该研究纳入了347例接受以铂为基础的化疗后出现进展的ALK阳性转移性NSCLC患者。这些患者随机分为克唑替尼治疗组或化疗组。

给药方式:给药方式为胶囊剂型,250 mg/次,2次/日,单独或与食物同服。

疗效:克唑替尼组PFS显著高于化疗组(7.7个月vs 3.0个月),前者风险下降了51%,客观应答率也显著高于化疗组(65% vs 20%)。中位应答时间分别为7.4个月和5.6个月。两组总生存率相似。

安全性:与克唑替尼治疗相关的常见不良反应(≥25%)有恶心、腹泻、呕吐、视觉障碍、便秘、水肿、转氨酶升高和疲乏。

对克唑替尼产生耐药的患者可以考虑使用色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib和X-396进行治疗。

(2)色瑞替尼(ceritinib,商品名Zykadia)

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▲  色瑞替尼(ceritinib,商品名Zykadia)

色瑞替尼是一种口服、选择性的ALK抑制剂,靶点包括:ALK, IGF-1R, InsR和ROS1,其中对ALK活性最好。2014年获FDA批准用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼耐药的ALK阳性转移性NSCLC患者的治疗。

试验内容:该批准是基于一项在163名经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者的临床试验数据。

给药方式:750mg 口服,1次/日,空腹服用(勿在餐后2小时内服用)。

效果:结果显示,54.6%的患者对色瑞替尼有响应,平均响应持续时间为7.4个月。2017年2月FDA又基于ASCEND-4的3期临床试验批准色瑞替尼优先评审权,以审查色瑞替尼是否能成为ALK阳性转移性NSCLC患者的一线治疗方案。

(3)艾乐替尼(Alecensa,商品名Alectinib)

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▲  艾乐替尼(Alecensa,商品名Alectinib)

艾乐替尼是一种靶向ALK和RET的酪氨酸激酶抑制剂。2016年被FDA批准用于治疗经克唑替尼治疗后恶化或不对其耐受的晚期ALK阳性的NSCLC患者。

疗效:该批准是基于两个研究。一个研究是艾乐替尼一天用两次药,结果38%的患者肺肿瘤缩小,并且疗效持续了平均7个半月。第二个研究中44%的患者肿瘤缩小了,并且持续了平均11个月左右。两项研究中61%的患者脑部肿瘤缩小或消失,并且疗效平均持续了9个月的时间。

(4)Brigatinib

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▲  Brigatinib 分子式

Brigatinib是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。基于一项1/2期临床试验和关键性的2期ALTA2(NCT02094573)试验结果,FDA授予Brigatinib优先审批资格,用于治疗对克唑替尼耐药或者不耐受的转移性ALK阳性的NSCLC患者。

1/2期临床试验

试验内容:1/2期临床试验(NCT01449461)入组了79名晚期ALK重排的NSCLC患者

效果:结果显示,大部分既往接受过克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者的肿瘤都对Brigatinib有反应,客观缓解率为74%,中位PFS为13.2个月。而且,对克唑替尼耐药的患者的脑转移瘤总缓解率也达到了53%。

安全性:Brigatinib治疗后48小时内,有8%的患者出现了早发性肺部不良反应。

ALTA2临床试验

试验内容:克唑替尼治疗后疾病进展的NSCLC患者随机接受两种不同方案的brigatinib治疗,包括brigatinib 90mg,一天一次(A组)和brigatinib 90mg,一天一次,一周后再行brigatinib 180mg,一天一次治疗(B组)。

疗效:结果显示,B组患者经确认的客观应答率为54%;中位PFS超过12.9个月。另外,在发生脑转移的亚组患者中,经确认的应答率为67%。

安全性:最常见的治疗相关不良反应(≥常见的治)包括恶心(40%)、腹泻(38%)、咳嗽(34%)、血肌酸激酶升高(30%)、头痛(27%)、疲劳(27%)。3级以上(≥以上()不良反应包括血肌酸激酶升高(9%)、高血压(6%)、肺炎(5%)。

最近Nature发表的一项动物模型研究发现,Brigatinib 如果和EGFR单抗联合使用,能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药AZD9291的耐药问题。我们将继续关注进一步临床试验的数据。

(5)X-396

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▲  X-396分子式

X-396属于第二代的ALK抑制剂,用于治疗有ALK突变的肺癌患者,在I/II期研究中X-396显示出了较好的疗效和安全性,目前X-396的III期临床研究正在展开,随着更大规模临床研究的开展,X-396将有望成为更具市场潜力的治疗ALK阳性非小细胞肺癌的靶向药物。

(6)劳拉替尼

劳拉替尼是靶向ALK的第三代药物,可抑制克唑替尼耐药的9种突变,具有较强的血脑屏障透过能力,入脑效果较强,特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。

2016年6月, ASCO公布了该药的I/II期临床研究数据:

试验内容:入组的54例患者有41例为ALK阳性的NSCLC患者,12例为ROS阳性的NSCLC患者,其中39例NSCLC患者有脑转移。

给药方案:给药方案为每日1次100mg。

疗效:患者的总应答率为46%,3例实现完全应答,16例实现部分应答,中位PFS为11.4个月,另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。

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ROS1基因突变

ROS1是 c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)的简称,ROS1是细胞表面上众多信号受体分子的重要一员。正常情况下,ROS1接收外部信息后活化,并传递到细胞内部,指导细胞有序地生长和增殖。由于某些原因,ROS1可能发生异常,长期处于过度活跃状态,持续传递生长增殖的信号,就会导致细胞异常增多,引起肿瘤发生。

突变情况:ROS1突变也是融合突变,在非小细胞肺癌中的突变频率为1-2%,肺腺癌中最多,目前鉴定出9种融合突变形式。

靶向药物:有ROS1突变的患者可以用克唑替尼治疗,或者尝试用Entrectinib治疗。

(1)克唑替尼

2016年3月,克唑替尼被FDA批准用于治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌,成为目前唯一同时获得ALK和ROS1两个靶点适应症的靶向药物。

该批准是基于一项Ⅰ期临床研究(PROFILE1001)结果,共入组了ROS1突变阳性患者 50人,结果客观缓解率(ORR )为72%,中位PFS为19.2个月。

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2016年9月份,吴一龙教授在全国临床肿瘤学(CSCO)大会上报告了一项针对东亚人群(中国、日本、韩国)的Ⅱ期临床研究(OO-1201)结果,共入组了127名ROS1阳性的NSCLC患者(中国患者74例)。结果显示,在东亚人群中,克唑替尼对ROS1阳性NSCLC患者的客观缓解率(ORR)高达69%,与PROFILE1001的研究结果高度一致。

(2)Entrectinib

Entrectinib为Trk A/B/C、ROS1和ALK蛋白的强效抑制剂,适合NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的实体瘤患者,并且可以通过血脑屏障。Entrectinib的治疗剂量为600mg,每天口服1次,耐受性良好。

在Entrectinib的2个1期临床试验:STARTRK-1和ALKA-372-001中,研究发现,13例ROS1重排NSCLC患者中有11例获得缓解(85%),其中1例携带ROS1基因融合患者的疗效持续时间为27个月。副作用包括疲劳/虚弱、味觉障碍、便秘、头晕、感觉异常、腹泻、肌肉痛和体重增加。目前正在进行2期临床试验STARTRK-2,希望在大规模人群中验证早期试验效果。纳入者包括有ROS1突变的NSCLC患者。

目前对克唑替尼来说,患者也会产生耐药,这是因为ROS1基因又出现了一些点突变,如G2032R、L2155S、L2026M、G2101A、K2003I、L1951R等。其中G2101A、L2026M和G2032R细胞系可以用Foretinib进行治疗,L2026M、L1951R和G2032R细胞系可以用卡博替尼进行治疗,虽然这只是体外细胞系的研究,但是对患者来说以后还是有希望的。

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▲  Entrectinib 分子式

2.尚未获批适应症系列

肺癌还有很多突变基因,尚未证实其靶向药物在一线用药中的获益,故在美国国立癌症综合网络NCCN指南中,仅作为一线治疗进展后考虑。

BRAF基因突变

BRAF基因编码丝/苏氨酸特异性激酶,是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的转导因子,参与调控细胞生长、分化和凋亡等。BRAF突变会导致细胞生长不受控制,引起肿瘤发生。

突变情况:BRAF在肺癌中的基因突变频率为3-5%,尤其是吸烟的肺腺癌中较频繁。肺腺癌中BRAF基因V600E占到了50%左右。

靶向药物:有BRAF基因突变的肺癌患者可以用达拉非尼、维罗非尼药物进行治疗。

(1)达拉非尼(Dabrafenib)

一项前瞻性试验(BRF113928)显示,达拉菲尼治疗 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者的缓解率达到了40%。加入 MEK 抑制剂曲美替尼能将总缓解率增至63%。维罗非尼同样具有治疗活性。

(2)维罗非尼(Vemurafenib)

维罗非尼在NSCLC中的治疗效果为:19名患者中有8名(42%)部分应答,中位PFS为7.3个月,患者的1年存活率为66%。

HER2基因扩增

突变情况:35%的肺癌患者有HER2扩增,HER2扩增频率约为10%。而HER2突变在非小细胞肺腺癌的频率约为2%,主要是20号外显子插入突变,该突变在女性、非吸烟患者较为常见。

靶向药物:阿法替尼、达克替尼、曲妥珠单抗、T-DM1。

(1)阿法替尼

阿法替尼是针对HER2家族的小分子酪氨酸酶抑制剂,靶点为EGFR、Her2和Her4,是二代不可逆的EGFR-TKI。一项随机研究表明,阿法替尼对经过一代EGRF-TKI治疗过的晚期NSCLC患者的总生存获益与安慰剂相当。另一项II期临床试验表明,三名仅有Her2突变的非小细胞肺癌对阿法替尼的响应率在12%左右。

(2)达克替尼

一项临床II期试验表明达克替尼(PF299804)对Her2突变的患者客观响应率在12%左右。

(3)曲妥珠单抗

曲妥珠单抗单药治疗对NSCLC患者没有显示疗效,与化疗结合的临床结果也不尽相同。一项研究对比了单独化疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗 HER-2 阳性的非小细胞肺癌,结果差异并没有统计学意义。然而有小样本试验发现(6名HER2强阳性患者)在使用曲妥珠单抗联合化疗时有83%的响应率。该药的常见副反应包括:发热、恶心、腹泻、皮疹和头疼,最主要是心脏毒性。

(4)TDM1

TDM1对于HER2阳性肺癌患者的临床试验(NCT02289833)正在进行中,也期待有较好的成果呈现。

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▲  TDM1

RET基因融合突变

突变情况:RET基因融合在非小细胞肺癌的突变频率为1-2%,非吸烟的肺腺癌和鳞癌里都可能存在RET基因融合突变。

靶向药物:舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼、卡博替尼、艾乐替尼、阿帕替尼、乐伐替尼和帕纳替尼,其中大多数靶向药物都处于临床试验阶段,比较确定的是凡德他尼和卡博替尼。

(1) 凡德他尼

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▲  凡德他尼

试验内容:一项标签开放、多中心2期试验(LURET)对凡德他尼治疗既往治疗过的RET重排的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性进行评估。有大约1536名患者参与该研究。主要研究终点是客观疗效。

给药方案:患者连续口服凡德他尼300 mg每天一次。

效果:结果显示,有19名RET阳性患者入组该研究。在初步分析中符合条件的17例患者中,9例(53%)取得客观疗效。在所有凡德他尼治疗的19名患者中,9名(47%)取得客观疗效。在数据截止时,中位无进展生存期为4.7个月。

安全性:最常见的3或4级不良反应为高血压(11 名[58%])、腹泻(2名[11%])、皮疹(3名[16%])、皮肤干燥(1名[5%])和QT间期延长(2名[11%])。

(2)卡博替尼

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▲  卡博替尼

卡博替尼作为一种具有抗RET活性的多激酶抑制剂,据报道,在未经选择的肺癌患者中有10%的总体应答率。

试验内容:一项前瞻性2期临床试验评估了卡博替尼在RET融合肺癌患者中的总体临床反应。研究共纳入了26名RET重排的肺腺癌患者,并给予卡博替尼治疗。

给药方案:患者每天口服60mg卡博替尼。

效果:结果发现,16名(62%)患者有KIF5B-RET融合。在25名RET基因转位突变患者中,7名为部分应答(总体缓解率28%),另外9例患者疾病稳定,患者的中位无进展生存期为5.5个月,中位总体生存时间OS 为9.9个月。

安全性:卡博替尼最常见的3级药物相关不良反应为脂肪酶升高(4名,15%),丙氨酸氨基转移酶升高(2名,8%),天冬氨酸转移酶升高(2名,8%),血小板减少(2名,8%),低磷血症(2名,8%)。

MET扩增及突变

突变情况:MET是肝细胞生长因子HGF的酪氨酸激酶受体。MET基因变异包括MET基因扩增,14号外显子跳跃突变,MET和EGFR双突变。 MET基因扩增在肺腺癌的发生频率约为2-4%,在肺鳞状细胞癌的发生频率为1%。14号外显子跳跃式突变在肺腺癌的频率为3-4%,在肺肉瘤样癌中发生率则高达20%。MET和EGFR双突变可见于EGFR抑制剂耐药后约5-20%的非小细胞肺癌患者。

靶向药物:C-MET如果扩增倍数较高可以考虑卡博替尼、克唑替尼和INC280(Capmatinib)等进行治疗。在一项早期研究中,使用克唑替尼治疗12例存在MET基因扩增患者,5例患者出现肿瘤缓解,还有5例患者疾病稳定。

14号外显子跳跃式突变的患者可以考虑克唑替尼或卡博替尼治疗。有一项研究报道了卡博替尼治疗17例MET外显子跳跃突变的患者,5例患者确定出现缓解,5例患者有未确认的部分缓解。卡博替尼曾有个案报道治疗患者出现5个月疾病稳定的效果。

针对KRAS突变的靶向药物

KRAS对人类癌症影响很大,它好像分子开关:当正常时能控制调控细胞的生长;发生异常时,就会导致细胞持续生长,并阻止细胞自我毁灭。

突变情况:KRAS突变在肺癌患者中非常常见,12号密码子突变频率超过90%,13号密码子频率小于10%。肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%,鳞癌里KRAS基因突变频率为5%,在长期吸烟的非亚裔患者里,KRAS突变频率会更高。

靶向药物:目前直接针对KRAS突变的靶向药物还没有出现,主要是针对KRAS基因下游的MEK靶点,现有的药物包括司美替尼、MEK162、bemaciclib、曲美替尼、索拉菲尼和索坦。但是这些靶向药物和化疗联合治疗效果可能会更好。

(1)司美替尼

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▲  司美替尼分子式

在一项随机 Ⅱ 期试验中,多西他赛中加入司美替尼可改善NSCLC患者的中位 OS(9.4个月 vs. 5.2个月)。

2016年,司美替尼只要公司阿斯利康宣布该药在NSCLC的一项3期临床研究中失败。该研究在510例KRAS突变阳性(KRASm)局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中开展,评估了selumetinib联合多西他赛化疗用于二线治疗的疗效和安全性。数据显示,与安慰剂+多西他赛相比,selumetinib联合多西他赛未能显著延长无进展生存期(PFS,司美替尼3.9个月VS 安慰剂组 2.9个月),未能达到研究的主要终点;于此同时,selumetinib也未能显著延长总生存期(OS,司美替尼组8.7个月VS 安慰剂组 7.9个月)。安全性方面,selumetinib相关不良事件与之前的研究中一致。

(2)曲美替尼

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▲  曲美替尼

曲美替尼联用培美曲塞或多西他赛显示出有希望的活性。

试验内容:一项2期的临床试验中,研究将KRAS突变的NSCLC患者分两组,一组接受曲美替尼(86例患者),一组接受多西他赛(43例)作为二线治疗。

疗效:两个试验组试验观察到的整体缓解率ORR为12%。与既往既往记录的KRAS突变或野生型治疗的患者相比,未见生存期优势。

另外有两项曲美替尼联合用药方案中,一项是2期临床试验,47例患者接受多西他赛加曲美替尼,患者缓解率大约30%,但是与KRAS突变状态无关。另外一项研究是42例患者接受培美曲塞联合曲美替尼,缓解率12%,也是与KRAS突变状态无关。

针对PIK3CA突变的靶向药物

PIK3CA的突变频率不是很高,但是该基因发生激活突变,会导致mTOR信号通路上调,一般使用mTOR抑制剂如依维莫司、雷帕霉素等进行治疗。目前处在临床阶段的靶向药物有LY3023414(临床II期),PQR309(临床I期)。

针对NTRK1和NTRK2重排的靶向药物

突变情况:NTRK1和NTRK2基因重排在非小细胞肺癌的频率约为1-2%

靶向药物:目前有一些NTRK抑制剂处于研发之中。这些药物分别是Entrectinib(临床II期)、LOXO-101(临床II期)、卡博替尼(临床II期)和DS-6501b(临床I期)。

针对CDKN2A失活的靶向药物

突变情况:视网膜母细胞瘤通路靶向于超过70%突变或表观遗传学灭活的NSCLC,最常见的事件是CDKN2A表达(p16蛋白)缺失,通常由过度甲基化引起,导致CDK4/6活性下调和细胞周期进展。

靶向药物:帕博西尼

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▲  帕博西尼

试验内容:一个单组2期临床试验对帕博西尼治疗19名既往接受过治疗的复发或转移性NSCLC患者的疗效进行了研究。试验中只有p16表达阴性的肿瘤患者符合要求。主要终点是反应率。Simon's被采用的两级设计需要两个或更多反应才能进入第二阶段。

给药方案:帕博西尼在28天一个周期的第1天到第21天每天口服给药125mg。次要终点是总生存期、无进展生存期等。

疗效:在16例可评估的患者中,没有患者出现肿瘤缓解。但是,有8例转移性NSCLC患者疾病达到稳定,稳定时间分别为16周、17周、20周、24周、35周、41周和42周。剩下的8例患者疾病在8周内发生进展。中位PFS是12.5周。疾病稳定与组织学或EGFR突变状态之间没有关系。

安全性:1例患者经历了3到4级毒性反应,伴有转氨酶升高和横纹肌溶解症,这可能同时使用高浓度的(80mg)辛伐他汀引起的。3例患者有3到4级嗜中性白血球减少症,1例患者有3级血小板减少症。其他所有的毒性反应都是1级到2级的。


肺鳞状细胞癌患者常见有哪些基因突变?靶向药物有哪些?

突变情况:对一项包含178名肺鳞癌患者的研究表明,肺鳞癌患者有96%存在基因突变,包含FGFR扩增,PI3K信号通路的基因突变、DDR2、EGFR、TP53、P16和HER2的突变等。肺鳞癌患者中FGFR扩增的频率为5-22%,DDR2突变的频率为4%。

靶向药物:目前的靶向药物正在临床试验中,还没有确切的数据表明有较好获益。


小细胞癌患者有哪些常见的基因突变,靶向药物有哪些?

突变情况:小细胞肺癌里几乎都存在TP53基因和RB1基因的失活突变,基因重排有时也会出现。1/4的患者在NOTCH基因家族中有失活突变。

靶向药物:托泊替康

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▲  托泊替康

2017年FDA批准GlaxoSmithKline生产的0.25和1mg剂量盐酸托泊替康胶囊(topotecan HCl,商品名:Hycamtin)用于对一线化疗产生应答或部分应答的复发性小细胞肺癌患者,推荐给药剂量为2.3mg/m2,一天一次,连续5天给药,每21天重复1次。

该药物的获批是基于一项由141位患者参与的Ⅲ期临床试验结果。在最佳支持疗法中增加托泊替康胶囊可使患者的中位OS比未增加托泊替康组的患者显著延长(25.9周 vs 13.9周),这表明患者的死亡风险降低了36%。托泊替康最常见的非血液学不良反应有恶心 (27%)、腹泻(14%)、呕吐(19%)、疲劳(11%)和脱发(10%),3到4级不良反应有中性白细胞减少(61%)、贫血(25%)和血小板减少(37%)。

肺癌的靶向治疗为特定基因突变的患者带来了临床获益,患者可以通过基因检测来确定从靶向药物中获益的可能性,这也属于个体化治疗即精准医疗的一部分。随着精准医疗的深入发展,还将会有更多靶向药物出现,从而造福更多的肺癌患者。

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本文来自肿瘤知道公众号,公众号:azbaike




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